Patogênese da Discinesia Ciliar Primária (DCP) Doença Pulmonar

Um componente chave da defesa pulmonar é a eficiência da depuração mucociliar (MCC).

A discinesia ciliar primária (DCP) é um distúrbio genético humano com MCC defeituoso. Este projeto em andamento visa identificar mutações causadoras de doenças adicionais na DCP e correlacionar as etiologias moleculares com o fenótipo ciliar (ultraestrutura, forma de onda e frequência de batimento). Recentemente, mostramos que o cílio humano normal tem uma forma de onda distinta, ou seja, bate no plano com curvaturas e amplitudes definidas para o golpe efetivo (para frente) e de recuperação. Nossa hipótese é que conjuntos discretos de genes contribuem para a estrutura e função do braço externo de dineína ciliar (ODA), braço interno de dineína (IDA) e par central (CP) e complexo radial (RS) (CP/RS) e que podemos identificar novas mutações genéticas em diferentes componentes estruturais do cílio que terão diferentes efeitos na ultraestrutura ciliar, forma de onda e frequência de batimento. É importante ressaltar que agora podemos identificar pacientes com DCP que não apresentam defeitos ultraestruturais diagnósticos característicos, com base em fenótipos clínicos distintos (incluindo situs inversus), produção nasal baixa ou limítrofe de NO e motilidade ciliar anormal. A identificação de pacientes com DCP com ultraestrutura ciliar normal (~16% dos pacientes com DCP na UNC) oferece a oportunidade de descobrir mutações em genes que causam defeitos funcionais, mas não ultraestruturais (como DNAH11) e correlacionar essas mutações com anormalidades na forma de onda ciliar . Nos últimos 4 anos, fizemos grandes progressos na identificação de mutações em 2 genes (DNAI1 e DNAH5) que causam aproximadamente 60% dos defeitos de ODA na DCP e aproximadamente 35% da DCP em geral. Vamos estender nossa busca por mutações causadoras de doenças em PCD, usando várias abordagens diferentes, incluindo estudos de genes candidatos adicionais (guiados por ultraestrutura), além de insights de proteômica ciliar e estudos familiares. Juntos, esses estudos fornecerão novos insights sobre a relação de mutações em genes específicos com defeitos funcionais e ultraestruturais ciliares. Esses estudos não apenas aumentarão muito nossa capacidade de diagnosticar DCP, mas também levarão à descoberta de mutações genéticas "mais brandas" associadas à ultraestrutura ciliar normal e, provavelmente, a alguma função ciliar residual. Em última análise, isso permitirá estudos futuros sobre o papel da perda parcial da função ciliar na predisposição a doenças mais comuns das vias aéreas, como bronquite crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.