Патогенез первичной цилиарной дискинезии (ПЦД) заболевания легких

Ключевым компонентом защиты легких является эффективность мукоцилиарного клиренса (MCC).

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) представляет собой генетическое заболевание человека с дефектом MCC. Этот продолжающийся проект предназначен для выявления дополнительных болезнетворных мутаций в PCD и корреляции молекулярной этиологии с цилиарным фенотипом (ультраструктура, форма волны и частота биений). Недавно мы показали, что нормальная человеческая ресничка имеет характерную волновую форму, т. е. бьется в плоскости с определенной кривизной и амплитудой для эффективного (прямого) и восстановительного хода. Мы предполагаем, что дискретные наборы генов вносят вклад в структуру и функцию внешнего динеинового плеча реснички (ODA), внутреннего динеинового плеча (IDA) и комплекса центральной пары (CP) и радиального спица (RS) (CP/RS) и что мы можем идентифицировать новые генетические мутации в различных структурных компонентах реснички, которые будут оказывать различное влияние на ультраструктуру реснички, форму волны и частоту биений. Важно отметить, что теперь мы можем идентифицировать пациентов с PCD, у которых нет отличительных диагностических ультраструктурных дефектов, основанных на отличительных клинических фенотипах (включая situs inversus), низкой или пограничной продукции NO в носу и аномальной подвижности ресничек. Выявление пациентов с ПЦД с нормальной ультраструктурой ресничек (около 16% пациентов с ПЦД при НЯ) дает возможность обнаружить мутации в генах, которые вызывают функциональные, но не ультраструктурные дефекты (такие как DNAH11), и сопоставить эти мутации с аномалиями волновой формы ресничек. . За последние 4 года мы добились больших успехов в выявлении мутаций в 2 генах (DNAI1 и DNAH5), которые вызывают ~60% дефектов ODA при PCD и ~35% дефектов PCD в целом. Мы расширим наш поиск болезнетворных мутаций при PCD, используя несколько различных подходов, включая исследования дополнительных генов-кандидатов (на основе ультраструктуры), а также данные цилиарной протеомики и семейные исследования. Взятые вместе, эти исследования предоставят новое понимание связи мутаций в специфических генах с ультраструктурными и функциональными дефектами ресничек. Эти исследования не только значительно улучшат нашу способность диагностировать ПЦД, но также приведут к открытию «более мягких» генетических мутаций, связанных с нормальной ультраструктурой ресничек и, вероятно, некоторой остаточной цилиарной функцией. В конечном итоге это позволит в будущем изучить роль частичной потери цилиарной функции в предрасположенности к более распространенным заболеваниям дыхательных путей, таким как хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких.