Patogenese av primær ciliær dyskinesi (PCD) lungesykdom

En nøkkelkomponent i lungeforsvaret er effektiviteten av mucociliary clearance (MCC).

Primær ciliær dyskinesi (PCD) er en genetisk lidelse hos mennesker med defekt MCC. Dette pågående prosjektet er designet for å identifisere ytterligere sykdomsfremkallende mutasjoner i PCD, og ​​korrelere de molekylære etiologiene med den ciliære fenotypen (ultrastruktur, bølgeform og slagfrekvens). Vi har nylig vist at den normale menneskelige cilium har en særegen bølgeform, dvs. slag i planet med definerte krumninger og amplituder for det effektive (forover) og restitusjonsslaget. Vi antar at diskrete sett med gener bidrar til strukturen og funksjonen til den ciliære ytre dyneinarm (ODA), indre dyneinarm (IDA), og sentralpar (CP) og radielle eiker (RS) komplekset (CP/RS), og at vi kan identifisere nye genetiske mutasjoner i ulike strukturelle komponenter av cilium som vil ha ulike effekter på ciliær ultrastruktur, bølgeform og slagfrekvens. Viktigere er at vi nå er i stand til å identifisere pasienter med PCD som ikke har kjennetegnende diagnostiske ultrastrukturelle defekter, basert på karakteristiske kliniske fenotyper (inkludert situs inversus), lav eller borderline nasal NO-produksjon og unormal ciliær motilitet. Identifikasjon av PCD-pasienter med normal ciliær ultrastruktur (~16 % av PCD-pasienter ved UNC) gir muligheten til å oppdage mutasjoner i gener som forårsaker funksjonelle, men ikke ultrastrukturelle, defekter (som DNAH11), og å korrelere disse mutasjonene med ciliære bølgeformabnormiteter . I løpet av de siste 4 årene har vi gjort store fremskritt med å identifisere mutasjoner i 2 gener (DNAI1 og DNAH5) som forårsaker ~60% av ODA-defekter i PCD, og ​​~35% av PCD totalt. Vi vil utvide vårt søk etter sykdomsfremkallende mutasjoner i PCD, ved å bruke flere forskjellige tilnærminger, inkludert studier av flere kandidatgener, (veiledet av ultrastruktur), pluss innsikt fra ciliær proteomikk og familiebaserte studier. Til sammen vil disse studiene gi ny innsikt angående forholdet mellom mutasjoner i spesifikke gener og ciliære ultrastrukturelle og funksjonelle defekter. Disse studiene vil ikke bare i stor grad forbedre vår evne til å diagnostisere PCD, men vil også føre til oppdagelse av "mildere" genetiske mutasjoner assosiert med normal ciliær ultrastruktur, og sannsynligvis en viss gjenværende ciliær funksjon. Til syvende og sist vil dette tillate fremtidige studier av rollen til delvis tap av ciliær funksjon i disposisjonen for mer vanlige luftveissykdommer, som kronisk bronkitt og kronisk obstruktiv lungesykdom.