Pathogenèse de la maladie pulmonaire de la dyskinésie ciliaire primitive (PCD)

Un élément clé de la défense pulmonaire est l'efficacité de la clairance mucociliaire (MCC).

La dyskinésie ciliaire primaire (PCD) est une maladie génétique humaine avec un MCC défectueux. Ce projet en cours est conçu pour identifier d'autres mutations pathogènes dans la PCD et corréler les étiologies moléculaires avec le phénotype ciliaire (ultrastructure, forme d'onde et fréquence de battement). Nous avons récemment montré que le cil humain normal a une forme d'onde distinctive, c'est-à-dire qu'il bat dans le plan avec des courbures et des amplitudes définies pour le coup effectif (vers l'avant) et de récupération. Nous émettons l'hypothèse que des ensembles discrets de gènes contribuent à la structure et à la fonction du bras de dynéine externe ciliaire (ODA), du bras de dynéine interne (IDA) et du complexe de la paire centrale (CP) et du rayon radial (RS) (CP / RS), et que nous pouvons identifier de nouvelles mutations génétiques dans différents composants structurels du cil qui auront des effets différents sur l'ultrastructure ciliaire, la forme d'onde et la fréquence des battements. Il est important de noter que nous sommes désormais en mesure d'identifier les patients atteints de PCD qui ne présentent pas de défauts ultrastructuraux diagnostiques caractéristiques, sur la base de phénotypes cliniques distinctifs (y compris le situs inversus), d'une production nasale faible ou limite de NO et d'une motilité ciliaire anormale. L'identification des patients PCD avec une ultrastructure ciliaire normale (~ 16% des patients PCD à l'UNC) offre la possibilité de découvrir des mutations dans les gènes qui causent des défauts fonctionnels, mais pas ultrastructuraux (tels que DNAH11), et de corréler ces mutations avec des anomalies de la forme d'onde ciliaire . Au cours des 4 dernières années, nous avons fait de grands progrès dans l'identification de mutations dans 2 gènes (DNAI1 et DNAH5) qui causent environ 60 % des défauts d'ODA dans la PCD et environ 35 % de la PCD dans son ensemble. Nous allons étendre notre recherche de mutations pathogènes dans la PCD, en utilisant plusieurs approches différentes, y compris des études de gènes candidats supplémentaires (guidées par l'ultrastructure), ainsi que des informations issues de la protéomique ciliaire et des études familiales. Ensemble, ces études fourniront de nouvelles informations sur la relation entre les mutations de gènes spécifiques et les défauts ultrastructuraux et fonctionnels ciliaires. Ces études amélioreront non seulement considérablement notre capacité à diagnostiquer la PCD, mais conduiront également à la découverte de mutations génétiques « plus légères » associées à une ultrastructure ciliaire normale, et probablement à une fonction ciliaire résiduelle. En fin de compte, cela permettra de futures études sur le rôle de la perte partielle de la fonction ciliaire dans la prédisposition à des maladies des voies respiratoires plus courantes, telles que la bronchite chronique et la bronchopneumopathie chronique obstructive.