Pathogenese der Primären Ciliären Dyskinesie (PCD) Lungenerkrankung

Eine Schlüsselkomponente der Lungenabwehr ist die Effizienz der mukoziliären Clearance (MCC).

Primäre Ziliendyskinesie (PCD) ist eine humangenetische Störung mit defektem MCC. Dieses laufende Projekt soll weitere krankheitsverursachende Mutationen in PCD identifizieren und die molekularen Ätiologien mit dem Ziliarphänotyp (Ultrastruktur, Wellenform und Schlagfrequenz) korrelieren. Wir haben kürzlich gezeigt, dass das normale menschliche Cilium eine charakteristische Wellenform hat, d. h. Schläge in der Ebene mit definierten Krümmungen und Amplituden für den effektiven (Vorwärts-) und Erholungshub. Wir nehmen an, dass diskrete Gensätze zur Struktur und Funktion des ciliären äußeren Dyneinarms (ODA), des inneren Dyneinarms (IDA) und des zentralen Paar- (CP) und radialen Speichen- (RS) Komplexes (CP/RS) beitragen dass wir neuartige genetische Mutationen in verschiedenen strukturellen Komponenten des Ciliums identifizieren können, die unterschiedliche Auswirkungen auf die Zilienultrastruktur, Wellenform und Schlagfrequenz haben werden. Wichtig ist, dass wir jetzt Patienten mit PCD identifizieren können, die keine charakteristischen diagnostischen ultrastrukturellen Defekte aufweisen, basierend auf charakteristischen klinischen Phänotypen (einschließlich Situs inversus), niedriger oder grenzwertiger nasaler NO-Produktion und abnormaler Ziliarmotilität. Die Identifizierung von PCD-Patienten mit normaler ziliarer Ultrastruktur (ca. 16 % der PCD-Patienten an der UNC) bietet die Möglichkeit, Mutationen in Genen zu entdecken, die funktionelle, aber nicht ultrastrukturelle Defekte (wie DNAH11) verursachen, und diese Mutationen mit Anomalien der Ziliarwellenform zu korrelieren . In den letzten 4 Jahren haben wir große Fortschritte bei der Identifizierung von Mutationen in 2 Genen (DNAI1 und DNAH5) gemacht, die ~ 60 % der ODA-Defekte bei PCD und ~ 35 % der PCD insgesamt verursachen. Wir werden unsere Suche nach krankheitsverursachenden Mutationen in PCD ausweiten, indem wir verschiedene Ansätze verwenden, darunter Studien zu zusätzlichen Kandidatengenen (geleitet von der Ultrastruktur), plus Erkenntnisse aus der Zilienproteomik und familienbasierten Studien. Zusammengenommen werden diese Studien neue Einblicke in die Beziehung von Mutationen in bestimmten Genen zu ultrastrukturellen und funktionellen Defekten der Zilien liefern. Diese Studien werden nicht nur unsere Fähigkeit, PCD zu diagnostizieren, erheblich verbessern, sondern auch zur Entdeckung "milderer" genetischer Mutationen führen, die mit einer normalen Ziliar-Ultrastruktur und wahrscheinlich einer gewissen Restfunktion der Ziliar verbunden sind. Letztendlich wird dies zukünftige Studien zur Rolle des teilweisen Verlusts der Ziliarfunktion bei der Prädisposition für häufigere Atemwegserkrankungen wie chronische Bronchitis und chronisch obstruktive Lungenerkrankung ermöglichen.