Patogenese af primær ciliær dyskinesi (PCD) lungesygdom

En nøglekomponent i lungeforsvaret er effektiviteten af ​​mucociliær clearance (MCC).

Primær ciliær dyskinesi (PCD) er en human genetisk lidelse med defekt MCC. Dette igangværende projekt er designet til at identificere yderligere sygdomsfremkaldende mutationer i PCD og korrelere de molekylære ætiologier med den ciliære fænotype (ultrastruktur, bølgeform og slagfrekvens). Vi har for nylig vist, at det normale menneskelige cilium har en karakteristisk bølgeform, dvs. slag i planet med definerede krumninger og amplituder for det effektive (fremad) og genoprette slag. Vi antager, at diskrete sæt af gener bidrager til strukturen og funktionen af ​​den ciliære ydre dyneinarm (ODA), den indre dyneinarm (IDA) og det centrale par (CP) og radiale eger (RS) kompleks (CP/RS), og at vi kan identificere nye genetiske mutationer i forskellige strukturelle komponenter af cilium, som vil have forskellige effekter på ciliær ultrastruktur, bølgeform og slagfrekvens. Det er vigtigt, at vi nu er i stand til at identificere patienter med PCD, som ikke har kendetegnende diagnostiske ultrastrukturelle defekter, baseret på karakteristiske kliniske fænotyper (herunder situs inversus), lav eller grænseoverskridende nasal NO-produktion og unormal ciliær motilitet. Identifikation af PCD-patienter med normal ciliær ultrastruktur (~16 % af PCD-patienter ved UNC) giver mulighed for at opdage mutationer i gener, der forårsager funktionelle, men ikke ultrastrukturelle, defekter (såsom DNAH11), og at korrelere disse mutationer med ciliære bølgeformabnormiteter . I løbet af de sidste 4 år har vi gjort store fremskridt med at identificere mutationer i 2 gener (DNAI1 og DNAH5), der forårsager ~60% af ODA-defekter i PCD og ~35% af PCD generelt. Vi vil udvide vores søgen efter sygdomsfremkaldende mutationer i PCD ved hjælp af flere forskellige tilgange, herunder undersøgelser af yderligere kandidatgener (styret af ultrastruktur), plus indsigt fra ciliær proteomik og familiebaserede undersøgelser. Tilsammen vil disse undersøgelser give ny indsigt i forholdet mellem mutationer i specifikke gener og ciliære ultrastrukturelle og funktionelle defekter. Disse undersøgelser vil ikke kun i høj grad forbedre vores evne til at diagnosticere PCD, men vil også føre til opdagelse af "mildere" genetiske mutationer forbundet med normal ciliær ultrastruktur og sandsynligvis en vis resterende ciliær funktion. I sidste ende vil dette muliggøre fremtidige undersøgelser af rollen af ​​delvist tab af ciliær funktion i dispositionen til mere almindelige luftvejssygdomme, såsom kronisk bronkitis og kronisk obstruktiv lungesygdom.