소아 그레이브스병에 대한 방사성 요오드화물 요법

주요 목표. 연구자들은 그레이브스병(GD)으로 인한 갑상선 기능 항진증이 있는 소아에서 131I 사용의 안전성을 평가할 것을 제안합니다. 조사관은 GD 치료를 받은 어린이의 131II 요법 후 전신 방사선 노출을 측정할 것입니다. 연구자들은 GD 치료가 염색체 구조에 미치는 영향을 평가할 것입니다.

이 연구에는 131I 선량계측 전문가인 Patrick Zanzonico 박사(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)와 방사선의 세포유전학 효과 전문가인 James Tucker 박사(Wayne State University)와의 공동 작업이 포함될 것입니다. 이 연구에는 University of Florida University와 Baylor University에서 GD 치료를 받은 어린이들이 참여하게 됩니다. 이 연구는 데이터 분석에 참여할 플로리다 대학교 임상 조사 센터, 생물 통계 지원 부서의 도움으로 설계되었습니다.

연구 인구의 특성. 조사관은 18세 미만의 GD 진단을 받은 총 150명의 환자를 모집할 예정입니다. 모든 피험자는 131I로 치료해야 합니다. 이 실험에서 어린이는 치료에 무작위 배정되지 않고 의사가 처방한 치료에 따라 치료를 받게 됩니다. 두 그룹의 어린이 사이에 연령과 성별을 균등하게 분배하기 위해 조사관은 등록을 성별(남성 대 여성) 및 연령(5-10세, 10-15세, 15-18세)별로 계층화합니다.

원하는 샘플 크기를 달성하기 위해 두 사이트(Baylor College of Medicine 및 University of Florida University)에서 환자를 등록합니다. 이러한 사이트는 다음과 같은 이유로 선택되었습니다. (1) 이들은 수십 년 동안 방사성 요오드화물이 사용된 대규모 센터입니다. (2) 각 현장은 방사성 요오드화물로 많은 수의 어린이를 치료했습니다. (3) 각 사이트에는 전산화된 환자 데이터베이스가 있으며 131I로 치료받는 어린이의 연락처 정보가 알려져 있습니다. (4) 조사관은 이러한 현장에서 공동 작업자와 업무 관계를 맺고 있습니다. Baylor와 University of Florida의 상대 환자 수를 기준으로 조사관은 환자의 70%가 Baylor에서, 30%가 University of Florida에서 올 것으로 예상합니다. 샘플 크기를 지원하는 계산은 아래 두 가지 목표 각각에 자세히 설명되어 있습니다.

환자 자격. 자격 기준에는 다음이 포함됩니다.

1. 갑상선 자극 호르몬(TSH) 억제(즉, <0.01); 높은 총 트리요오드티로닌(T3), 높은 총 티록신(T4) 및/또는 유리 T4 수준; 상승된 갑상선 자극 면역글로불린(TSI) 역가; 갑상선에서 123I, 131I 또는 99Tc의 증가 및 확산 흡수.
2. GD 질병 진단 당시 연령 <18세.
3. 금연 부모. 과목 등록. 플로리다 대학교 소아 갑상선 센터 및 베일러 소아 내분비과의 개업의는 연구 참여 자격이 있는 개인을 식별할 것입니다. 환자는 적절한 동의/동의 절차가 충족된 후 등록됩니다. 수집 시 조사관은 연령, 성별, 현재 치료 및 그레이브스병에 대한 치료 이력(즉, 항갑상선제(ATD) 및/또는 용량을 포함한 131I 요법)을 기록합니다.

이 연구는 의사가 처방한 임상 치료의 일환으로 131I로 치료받은 어린이에 대해서만 수행됩니다. 이 연구를 위한 피험자를 생성하기 위한 목적으로만 어린이를 131I로 치료하지 않습니다.

의사와 환자가 치료를 결정한 후 치료/연령/성별 범주별로 균형 잡힌 등록을 제공하기 위해 환자에게 참여를 제안합니다.

1. 1차 목표(1) 및 2차 목표(i): 선량 측정을 수행하여 131I로 치료받은 어린이의 전신 및 조직별 방사선 노출을 평가하고 이 데이터에서 잠재적인 암 위험을 결정합니다. 현재 GD에 대해 131I로 치료받은 어린이의 전신 및 조직별 방사선 노출을 평가할 수 있는 데이터는 없습니다. 이론적인 모델링이 이루어졌으나 실제 데이터를 기반으로 한 것은 아니다. 방사능에 대한 특정 기관의 노출을 아는 것은 악성 종양에 대한 조직 특정 위험을 결정하는 데 사용될 수 있습니다. 따라서 연구자들은 조직별 및 전신 방사선 노출을 결정하기 위해 131I로 치료받는 어린이에 대한 횡단면 선량 측정 연구를 수행할 것을 제안합니다. 이러한 연구는 David Cheng 박사(University of Florida University), Dr. Patrick Zanzonico(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY) 및 Dr. James Dziura(University of Florida University)가 설계했습니다.

   환자의 총 체질량 및 투여된 활동. 131I의 치료 투여 활성을 투여한 날에 환자의 체중을 잴 것입니다. 투여 직전에 131I의 치료적 투여 활성을 131I 설정의 용량 교정기에서 측정하고 활성, 분석 및 투여 날짜와 시간을 기록합니다. 이 활동은 University of Florida 또는 Baylor의 치료 의사가 처방합니다.

   감마 카메라 이미징. 모든 131I 감마 카메라 전신 스캐닝은 20% 광 피크 에너지 창(즉, 364 keV + 10% = 328 ~ 400 keV) 및 모든 스캔에 대해 10 cm/min의 스캔 속도. 스캔 길이는 전체 환자를 포함하도록 각 환자에 대해 설정되며 동일한 스캔 길이가 주어진 환자의 모든 스캔에 사용됩니다. 각 전신 스캔의 정확한 날짜와 시간이 기록됩니다. 각 전신 스캔의 투여 후 시간은 131I 투여 날짜 및 시간과 전신 스캔 날짜 및 시간으로부터의 시간 간격(시간)으로 계산됩니다.

   장기 및 전신 활동의 결정. 장기 및 전신 활동의 결정은 각 환자를 자신의 보정 표준으로 사용합니다. 환자는 131I 투여(즉, 명목상 시간 0으로 지정됨) 그러나 첫 번째 투여 후 배변 또는 배변 전에. 또한 스캔은 투여 후 1일 및 4일 후에 수행됩니다. 이 시점에서 혈액 내 방사성 요오드화물의 양을 측정하고 DNA 손상 마커를 평가하기 위해 혈액 샘플(10cc)도 채취합니다. 각 환자에 대해 그물(즉, 따라서 이 초기 스캔에 대한 전신의 기하 평균 계수율은 투여된 활동의 100%에 해당합니다. 언급한 바와 같이, 이 스캔은 투여 후 30~60분에 수행되어 몸 전체에 활동이 약간 분산되도록 하여 분산 및 감쇠 효과가 이 초기 스캔에서 환자의 후속 스캔과 거의 동일하도록 합니다. . time-0 및 각 후속 컨쥬게이트 뷰 전신 스캔의 경우 후방(하단 검출기) 감마 카메라 이미지가 "미러링"되어 전방(상단 검출기) 이미지와 정렬됩니다.

   관심 영역(ROI)은 관심 기관(갑상선, 침샘, 간, 장, 위, 방광)과 전신 주위에 수동으로 그려집니다. 각 장기에 대해 ROI는 가장 잘 시각화된 스캔에 그린 다음 다른 전신 스캔에 복사 및 붙여넣기하여 필요에 따라 ROI를 변환 및/또는 회전하여 다른 스캔에 정확하게 중첩할 수 있습니다. 오르간. 각 스캔에 대해 외부에 그려지지만 신체에 가까운 단일 배경(BG) ROI를 사용할 수 있습니다.

   통계 분석. 장기 흡수 선량 및 유효 선량의 OLINDA 기반 계산. OLINDA 선량 측정 프로그램은 흡수 선량을 평가하는 데 사용됩니다(11, 76). OLINDA에서 조사자는 "Fraction and Half-times" 옵션(OLINDA의 "Kinetics Input Form"에서)을 선택하고 각 시간 활동 함수(A/100% 및 Ta 및 경우에 따라 적용 가능, B/100% 및 Tb) 지정된 소스 영역 - 갑상선, 침샘, 간, 장 내용물, 위 내용물, 방광 내용물, 적색 골수 및 전신. OLINDA는 관리 활동의 비율(%가 아님)로 된 제로 타임 인터셉트 값을 요구합니다. "반감기 단위"에 대해서는 "hr" 라디오 버튼을 클릭하고 "반감기"에 대해서는 "생물학적" 라디오 버튼을 클릭하십시오. 또한 OLINDA에서 조사관은 요오드-131(I-131")을 핵종(OLINDA의 "Nuclide Input Form")으로 선택하고 모델로 환자의 연령 또는 총 체질량에 가장 근접한 해부학적 모델을 선택합니다( OLINDA의 "모델 입력 양식"에서). 그런 다음 "주요 입력 양식"을 선택하고 "선량" 버튼을 클릭하여 장기 선량과 유효 선량을 계산합니다.

   방사선 피폭 평가. 전신 및 장기별 방사선 노출(위에서 설명한)에 대한 1차 결과 측정의 분포는 그래픽(상자 그림) 및 수치(평균, 표준 편차, 중앙값, 사분위수 범위)로 요약됩니다.

   방사선 노출(예: 전신 및 특정 기관에서 131I의 흡수 선량)은 ANOVA(Analysis of Variance)를 사용하여 131I 투여량의 특정 범주와 연령 그룹 및 성별에 걸쳐 비교됩니다. 조사관은 또한 연구 사이트별로 결과 차이가 있는지 여부를 평가합니다. 데이터가 ANOVA에 필요한 분포 가정을 준수하지 않는 경우 대체 비모수 기법(즉, Kruskal-Wallis 테스트)가 고려됩니다. 조사관은 Spearman's Rank Correlation을 사용하여 131I의 투여량과 방사성 제제의 흡수량을 연관시킬 것입니다. 모든 분석에서 0.05의 알파가 사용됩니다.

2. 1차 목표(2) 및 2차 목표(ii): 131I로 치료받은 어린이의 염색체 전좌를 평가하고 환자의 연령 및 131I 노출과 관련하여 염색체 전좌를 평가합니다. 낮은 수준의 전신 방사선 조사는 암의 위험 요소입니다 58 . 특정 약물의 장기간 사용은 일부 상황에서도 암의 위험과 관련이 있습니다. 소아 및 성인의 그레이브스병에 대한 현재의 131I 요법은 갑상선 기능 저하 상태를 초래하기에 충분한 양의 갑상선 절제를 목표로 합니다. 그러나이 치료는 낮은 수준의 전신 방사선 조사와도 관련이 있습니다11. 131I로 치료받은 성인에 대한 연구에서 위암과 유방암 발병률이 약간 증가한 것으로 나타났습니다. 어린이가 낮은 수준의 방사선 조사의 발암 위험에 더 취약하다고 제안되었지만58 131I로 치료받은 어린이의 장기 암 위험을 평가하기에 충분한 표본 크기의 연구는 없었습니다.

최근 데이터는 염색체 전좌가 장기적인 암 위험과 관련이 있음을 설득력 있게 보여줍니다. 염색체 전좌는 이온화 방사선 노출의 분자 신호입니다. 중요한 것은 전좌가 방사선 노출 후 수십 년 동안 지속된다는 것입니다. 이러한 지속성은 노출 시간과 평가 시간 사이에 지연이 있을 때 염색체 전위를 방사선 선량 측정을 수행하기 위한 금본위제 수차 유형으로 만듭니다. 연령 및 성별20과 관련하여 염색체 전좌에 대한 표준 데이터를 사용할 수 있습니다.

따라서 조사관은 염색체 전좌를 평가하기 위해 그레이브스병 치료를 받은 어린이에 대한 관찰 코호트 연구를 수행할 것을 제안합니다. 이러한 연구는 위에서 설명한 대로 선량 측정이 수행되는 어린이에 대해 수행됩니다. 조사관은 이러한 특성의 비교 가능한 분포를 보장하기 위해 성별 및 연령별로 등록을 계층화할 것입니다. 기준선 및 12개월 후속 조치에서 염색체 전좌 연구.

131I로 치료. 환자는 위에서 설명한 대로 131I로 치료됩니다. 샘플 컬렉션. 기준선과 131I 치료 후 12개월 후 또는 수술이나 ATD를 받은 후 염색체 전좌 분석을 위해 혈액을 채취합니다. 채혈을 위해 헤파린 처리된 진공채혈기를 사용하여 5ml의 혈액을 채혈합니다. 갑상선 호르몬 수치를 평가하기 위해 일상적인 정맥 절개 시 혈액을 채취합니다.

1. 샘플 크기 계산. 연구자들은 GD에 대한 대체 치료(ATD 또는 수술만)를 받는 대상체와 비교하여 131I를 받는 대상체에서 전좌 빈도가 더 높다는 가설을 테스트할 것입니다. 건강한 어린이의 경우 염색체 손상 수준이 낮기 때문에20, 염색체 전좌가 증가하는 경우 상대적으로 작은 표본 크기로 상당한 증가를 감지할 수 있어야 합니다. 표본 크기에 대한 우리의 추정치는 20세 미만의 어린이에서 100개의 세포 등가물당 0.2개의 전좌 비율을 관찰한 Sigurdson이 설명한 전좌 비율을 기반으로 합니다. 이러한 기준 비율과 포아송 회귀에 대한 PASS 2005 모듈을 사용하여 연구자들은 131I로 치료받은 135명의 어린이와 ATD 또는 수술로 치료받은 135명의 표본 크기가 양측 0.05 유의 수준에서 80% 검정력을 제공하여 tre 후 12개월에 두 그룹의 환자 사이에서 염색체 전좌 비율이 두 배로 증가했습니다. 조사관은 5-10세, 10-15세, 15-18세의 각 연령 그룹에 속한 어린이의 1/3을 목표로 할 것입니다. 조사관은 후속 조치에 대한 잠재적인 10% 손실을 수용하기 위해 각 그룹에 150명의 피험자를 등록할 것입니다.
2. 염색체 이상에 대한 FISH 분석. Tucker 박사 실험실의 인원은 FISH(Fluorescence In Situ Hybridization) 전체 염색체 페인팅 프로브를 사용하여 염색체 전좌의 빈도를 결정할 것입니다. 모든 샘플은 Tucker 실험실이 피험자의 방사선 노출 이력을 알 수 없도록 코드화됩니다. 세포 배양은 Dr. Tucker의 실험실에서 정맥 절개 후 24-48시간에 시작되고 일상적인 세포유전학적 방법에 따라 처리됩니다. 약 1,800개의 중기 세포가 피험자당 평가될 것이며, 이는 마치 전체 게놈이 점수가 매겨진 것처럼 1,800 x 0.56 = 1,000개의 중기 세포(세포 등가물, CE로 정의)에 해당합니다. 세포 내 모든 전좌가 열거되고 100 CE 당 전좌 빈도가 통계 분석에서 종속 변수로 사용됩니다.

3. 데이터 분석. 데이터 분석은 임상 조사를 위한 플로리다 대학 센터의 생물 통계학과와 공동으로 수행됩니다. 모든 분석은 통계적 유의성을 평가하는 데 사용되는 양면 0.05 유형 I 오류와 함께 SAS v9.2(SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행됩니다. 각 변수에 대해 빈도 분포 및 누락을 조사합니다. 조사관은 균질 분포 또는 누락 정도가 높은 변수를 추가 분석에서 고려하지 않고 수준이 낮은 범주형 변수를 축소합니다. 독립 변수 간의 연관성은 Spearman 상관 계수, 주성분 및 계층적 클러스터링(PROC VARCLUS)을 사용하여 조사됩니다.

   인구통계학적(아동 및 일차 보호자의 연령, 성별 및 인종), 사회경제적(부모 교육 및 소득) 및 임상적 변수(예: 그레이브스병 기간, ATD 치료 및 131I 용량)를 기준선에서 두 치료군 간에 비교합니다. 연속 변수에 대해 t-테스트를 ​​사용하고 범주형 변수에 대해 카이제곱 검정을 사용합니다. 의미 있는 임상적 차이는 아래에 설명된 염색체 전좌의 다변량 분석에서 보고되고 조정될 것입니다.

   (ii) 염색체 전위 빈도의 비교. 기준선 및 치료 후 12개월에서의 염색체 전좌의 수는 평균 및 신뢰 구간을 사용하여 결정될 것이다. 이 데이터는 건강한 어린이에 대한 데이터와도 비교됩니다.

   조사관은 제로 팽창 포아송 혼합 모델 분석69을 사용하여 다변량 모델의 ​​그룹 간 기준선과 12개월 시점에서 염색체 전좌의 수를 비교할 것입니다. 0 팽창 포아송 모델은 0의 비율이 큰 카운트 데이터의 일반적인 분산 증가를 수용합니다. 또한 무작위 효과를 포함하여 혼합 모델 분석을 통해 반복 관찰의 상관 관계를 파악할 수 있습니다. 혼합 모델은 또한 불완전한 관찰(즉, 추적 조사에서 손실됨) 관찰된 데이터가 주어졌을 때 누락된 데이터가 관찰되지 않은 값에 의존하지 않는다는 가정하에.

   다음 고정 효과가 사용됩니다: 치료 그룹(131I 치료 대 수술 또는 ATD 그룹), 선택된 공변량(예: 아동 연령 및 성별, 131I 용량, 부모 교육 또는 소득), 시간(기준 및 12개월) 및 시간 치료 그룹 상호 작용에 의해. 무작위 효과는 동일한 피험자에 대한 기준선과 12개월 간의 염색체 전좌 수 사이의 가능한 상관관계를 설명하는 데 사용됩니다. 조사관은 또한 치료, 연령 및 시간 또는 치료, 방사선량 및 시간 사이의 3자 상호 작용 조건을 포함하여 염색체 전좌에 대한 치료 효과가 어린이의 나이와 받은 방사선량에 의해 수정되는지 여부를 조사할 것입니다.

   이 연구 중에 누락된 데이터가 발생할 가능성을 수용하기 위해 몇 가지 전략이 부과됩니다. 예방은 누락된 데이터로 인한 편향과 힘의 손실을 통제하는 가장 분명하고 효과적인 방법입니다. 엽서 및 전화 방문 알림은 프로토콜에 지정된 수집 시간 이전에 참가자에게 전달됩니다. 후속 조치에 대한 손실을 최소화하기 위해 연구에 참여할 때 대체 연락처가 식별됩니다. 주간 누락 데이터 보고서와 결합된 시기적절한 데이터 입력은 누락된 데이터 항목 또는 결과 평가를 추적하고 획득하기 위한 프로토콜을 트리거합니다. 이러한 예방 노력에도 불구하고 누락된 데이터가 발생할 것이라고 가정하는 것이 합리적입니다. 기본 분석 방법은 불완전한 관찰을 수용하고 누락된 데이터가 무작위로 누락(MAR)된다는 가정하에 작동하는 우도 기반 혼합 모델을 사용합니다69. 누락된 데이터 패턴 및 중도 탈락 이유가 처리 그룹 간에 비교됩니다. 철수가 관찰된 변수에 의존하는지 여부를 평가하기 위해 T-테스트, 교차표 및 로지스틱 회귀 분석이 사용됩니다.

4. 통계적 고려 사항: 연구 설계를 지원하는 통계 분석을 설명합니다.

조사자들은 방사선 노출 평균(예: 장기/전신에 투여된 방사능의 평균 퍼센트 또는 Olinda 기반 평균 장기 흡수 선량 및 평균 유효 선량으로 표시됨) 주변의 정확도를 추정하기 위해 전력 분석 및 샘플 크기 소프트웨어(PASS 2005)를 사용했습니다. ). 150명의 피험자 샘플은 평균 플러스 또는 마이너스 0.16 표준 편차와 같은 95% 신뢰 구간을 생성합니다. 이전에 발표된 그레이브스병 아동(7-18세)42 연구에서 조사관은 150명의 환자 샘플을 150-200 Gy 및 200-300 Gy를 받을 환자로 계층화할 수 있다고 추정했습니다. 이러한 비율이 주어지면 연구자는 두 개의 작은 계층에 대해 0.32 표준 편차의 정밀도와 더 큰 계층에 대해 0.16 표준 편차의 정밀도로 평균 주변의 계층별 95% 신뢰 구간을 추정할 수 있습니다.