Thérapie à l'iodure radioactif pour la maladie de Graves pédiatrique

Objectifs primaires. Les chercheurs proposent d'évaluer l'innocuité de l'utilisation de 131I chez les enfants atteints d'hyperthyroïdie due à la maladie de Basedow (MG). Les chercheurs mesureront l'exposition aux rayonnements du corps entier après un traitement au 131II chez les enfants traités pour la MG. Les chercheurs évalueront les effets du traitement GD sur la structure des chromosomes.

Ces études impliqueront des efforts de collaboration avec le Dr Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), qui est un expert en dosimétrie 131I et le Dr James Tucker (Wayne State University), qui est un expert en effets cytogénétiques des rayonnements. Les études impliqueront des enfants traités pour GD à l'Université de Floride et à l'Université Baylor. Ces études ont été conçues avec l'aide du Centre d'investigation clinique de l'Université de Floride, Unité de soutien biostatistique, qui sera impliquée dans l'analyse des données.

Caractéristiques de la population étudiée. Les enquêteurs recruteront un total de 150 patients diagnostiqués avec GD âgés de moins de 18 ans. Tous les sujets doivent être traités avec 131I. Dans cet essai, les enfants ne seront pas randomisés pour le traitement, mais seront traités selon les soins prescrits par le médecin. Afin d'assurer une répartition égale de l'âge et du sexe entre les deux groupes d'enfants, les enquêteurs stratifient les inscriptions par sexe (masculin vs féminin) et par âge (5-10 ans, 10-15 ans, 15-18 ans).

Deux sites recruteront des patients pour atteindre la taille d'échantillon souhaitée : Baylor College of Medicine et University of Florida University. Ces sites ont été sélectionnés pour les raisons suivantes. (1) Il s'agit de grands centres où l'iodure radioactif est utilisé depuis des décennies. (2) Chaque site a traité un grand nombre d'enfants avec de l'iodure radioactif. (3) Chaque site dispose de bases de données informatisées sur les patients et les coordonnées des enfants traités à l'131I sont connues. (4) Les enquêteurs entretiennent des relations de travail avec des collaborateurs de ces sites. Sur la base des volumes relatifs de patients de Baylor et de l'Université de Floride, les enquêteurs prévoient que 70 % des patients proviendront de Baylor et 30 % de l'Université de Floride. Les calculs à l'appui de la taille de l'échantillon sont détaillés dans chacun des deux objectifs ci-dessous.

Admissibilité des patients. Les critères d'éligibilité comprennent les éléments suivants :

1. Un diagnostic de MG basé sur des études de laboratoire initiales montrant une suppression de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) (c.-à-d. <0,01); taux élevé de triiodothyronine totale (T3), de thyroxine totale élevée (T4) et/ou de T4 libre ; un titre élevé d'immunoglobulines stimulant la thyroïde (TSI); absorption accrue et diffuse de 123I, 131I ou 99Tc dans la glande thyroïde.
2. Âge <18 ans au moment du diagnostic de la maladie de GD.
3. Parents non fumeurs. Inscription du sujet. Les praticiens du Pediatric Thyroid Center de l'Université de Floride et de la Baylor Pediatric Endocrinology Division identifieront les personnes éligibles pour participer à l'étude. Les patients seront inscrits après que les procédures de consentement/assentiment appropriées auront été satisfaites. Au moment de la collecte, les enquêteurs enregistreront l'âge, le sexe, le traitement actuel et les antécédents de traitement pour la maladie de Basedow (c'est-à-dire les médicaments antithyroïdiens (ATD) et/ou la thérapie à l'131I, y compris la dose).

Ces études ne seront réalisées que sur des enfants traités avec 131I dans le cadre de soins cliniques prescrits par un médecin. Les enfants ne seront pas traités avec 131I dans le seul but de générer des sujets pour cette étude.

Une fois le traitement décidé par le médecin et le patient, le patient se verra proposer une participation afin de fournir une inscription équilibrée pour chaque catégorie de traitement/âge/sexe.

1. Objectif principal (1) et objectif secondaire (i) : Effectuer une dosimétrie pour évaluer l'exposition aux rayonnements spécifiques du corps entier et des tissus chez les enfants traités avec 131I et déterminer le risque potentiel de cancer à partir de ces données. À l'heure actuelle, aucune donnée n'est disponible pour évaluer l'exposition au rayonnement spécifique du corps entier et des tissus chez les enfants traités avec de l'131I pour la MG. Une modélisation théorique a été faite, mais elle n'a pas été basée sur des données réelles. Connaître l'exposition d'organes spécifiques à la radioactivité peut être utilisé pour déterminer le risque de tumeurs malignes spécifiques aux tissus. Les chercheurs proposent donc de réaliser une étude de dosimétrie transversale sur des enfants traités à l'131I afin de déterminer l'exposition aux rayonnements spécifiques aux tissus et à l'ensemble du corps. Ces études ont été conçues par le Dr David Cheng (Université de l'Université de Floride), le Dr Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ; NY) et le Dr James Dziura (Université de l'Université de Floride).

   Masse corporelle totale du patient et activité administrée. Le jour de l'administration de l'activité thérapeutique administrée de 131I, le patient sera pesé. Immédiatement avant l'administration, l'activité thérapeutique administrée de 131I sera mesurée dans un calibrateur de dose sur le réglage 131I, et l'activité et les dates et heures de dosage et d'administration seront enregistrées. Cette activité sera prescrite par les médecins traitants de l'Université de Floride ou de Baylor.

   Imagerie par caméra gamma. Tous les balayages du corps entier de la caméra gamma 131I seront effectués en utilisant une fenêtre d'énergie photopic de 20 % (c'est-à-dire 364 keV + 10 % = 328 à 400 keV) et une vitesse de balayage de 10 cm/min pour tous les balayages. La longueur de numérisation sera définie pour chaque patient afin d'inclure l'ensemble du patient et la même longueur de numérisation sera utilisée pour toutes les numérisations d'un patient donné. Les dates et heures exactes de chaque examen du corps entier seront enregistrées. Le temps post-administration de chaque analyse du corps entier sera calculé comme l'intervalle de temps (en heures) entre la date et l'heure de l'administration de 131I et la date et l'heure de l'analyse du corps entier.

   Détermination des activités des organes et de l'ensemble du corps. La détermination des activités des organes et du corps entier utilisera chaque patient comme sa propre norme d'étalonnage. Le patient subira une scintigraphie du corps entier en vue conjuguée dans les 30 à 60 minutes suivant l'administration d'131I (c.-à-d. nominalement spécifié comme temps 0) mais avant la première miction ou selle post-administration. De plus, des scans seront effectués un jour et quatre jours après l'administration de la dose. Un échantillon de sang (10cc) sera également prélevé pour mesurer la quantité d'iodure radioactif dans le sang à ces moments et pour l'évaluation des marqueurs de dommages à l'ADN. Pour chaque patient, le net (c'est-à-dire le taux de comptage de la moyenne géométrique du corps total pour ce balayage initial correspond donc à 100 % de l'activité administrée. Comme indiqué, cette analyse sera effectuée 30 à 60 minutes après l'administration pour permettre une certaine dispersion de l'activité dans tout le corps, de sorte que les effets de dispersion et d'atténuation soient grosso modo les mêmes pour cette analyse initiale que pour les analyses ultérieures du patient. . Pour le temps 0 et chaque balayage ultérieur du corps entier en vue conjuguée, l'image de la gamma-caméra postérieure (détecteur inférieur) est "mise en miroir" pour l'aligner avec l'image antérieure (détecteur supérieur).

   Les régions d'intérêt (ROI) seront dessinées manuellement autour des organes d'intérêt (la thyroïde, les glandes salivaires, le foie, les intestins, l'estomac et la vessie) et le corps entier. Pour chaque organe, sa ROI peut être dessinée dans le scan dans lequel il est le mieux visualisé, puis copiée et collée sur les autres scans du corps entier, en traduisant et/ou en faisant pivoter la ROI selon les besoins sur ces autres scans pour la superposer avec précision sur le organe. Notez que, pour chaque analyse, une seule ROI de fond (BG), dessinée à l'extérieur mais près du corps, peut être utilisée.

   Analyses statistiques. Calcul basé sur OLINDA des doses absorbées par les organes et de la dose efficace. Le programme de dosimétrie OLINDA sera utilisé pour évaluer les doses absorbées (11, 76). Dans OLINDA, les enquêteurs sélectionneront l'option "Fraction et demi-temps" (dans le "formulaire d'entrée cinétique" d'OLINDA) et saisiront les paramètres les mieux adaptés des fonctions temps-activité respectives (A/100 % et Ta et, si, applicable, B/100 % et Tb) pour les régions sources spécifiées : la thyroïde, les glandes salivaires, le foie, le contenu intestinal, le contenu de l'estomac, le contenu de la vessie, la moelle rouge et l'ensemble du corps. Notez qu'OLINDA nécessite les valeurs d'interception de temps zéro en fraction (et non en %) de l'activité administrée. Cliquez sur le bouton radio "hr" pour les "unités de demi-vie" et le bouton radio "biologique" pour les "demi-vies". Toujours dans OLINDA, les enquêteurs sélectionneront l'iode-131 (I-131") comme nucléide (dans le "Nuclide Input Form" d'OLINDA) et le modèle anatomique se rapprochant le plus de l'âge ou de la masse corporelle totale du patient comme modèle ( dans le "Formulaire de saisie du modèle" d'OLINDA). Ensuite, sélectionnez le "Formulaire d'entrée principal" et cliquez sur le bouton "Doses" pour calculer les doses d'organes et la dose efficace.

   Évaluation de l'exposition aux rayonnements. Les distributions des principales mesures des résultats pour l'exposition totale au rayonnement du corps et des organes (décrites ci-dessus) seront résumées graphiquement (boîtes à moustaches) et numériquement (moyennes, écarts-types, médianes, intervalles interquartiles).

   L'exposition aux rayonnements (par exemple, la dose absorbée de 131I dans l'ensemble du corps et des organes spécifiques) sera comparée entre des catégories spécifiques de la dose administrée de 131I, ainsi qu'entre les groupes d'âge et le sexe à l'aide de l'analyse de variance (ANOVA). Les enquêteurs évalueront également s'il y avait des différences de résultats selon le site d'étude. Si les données ne sont pas conformes aux hypothèses de distribution requises de l'ANOVA, d'autres techniques non paramétriques (c.-à-d. test de Kruskal-Wallis) seront pris en considération. Les chercheurs établiront une corrélation entre la dose administrée d'131I et la dose absorbée de l'agent radioactif, à l'aide de la corrélation des rangs de Spearman. Dans toutes les analyses, un alpha de 0,05 sera utilisé.

2. Objectif principal (2) et objectif secondaire (ii) : Évaluer les translocations chromosomiques chez les enfants traités à l'131I et évaluer les translocations chromosomiques en fonction de l'âge du patient et de l'exposition à l'131I. L'irradiation de faible intensité du corps entier est un facteur de risque de cancer 58 . L'utilisation prolongée de certains médicaments est également associée au risque de cancer dans certaines circonstances. La thérapie actuelle à l'131I pour la maladie de Basedow chez les enfants et les adultes vise l'ablation de quantités suffisantes de glande thyroïde pour entraîner un état hypothyroïdien. Ce traitement, cependant, sera également associé à une irradiation de faible intensité du corps entier11. Des études sur des adultes traités à l'131I ont révélé de légères augmentations des taux de cancer de l'estomac et du sein. Bien qu'il ait été suggéré que les enfants soient plus sujets aux risques cancérigènes d'une irradiation de faible niveau58, il n'y a pas eu d'études avec une taille d'échantillon suffisante pour évaluer le risque de cancer à long terme chez les enfants traités avec 131I.

Des données récentes montrent de manière convaincante que les translocations chromosomiques sont associées à des risques de cancer à long terme. Les translocations chromosomiques sont un signe moléculaire de l'exposition aux rayonnements ionisants. Il est important de noter que les translocations persistent pendant des décennies après l'exposition aux rayonnements22. Cette persistance fait des translocations chromosomiques le type d'aberration de référence pour effectuer la dosimétrie des rayonnements lorsqu'il y a un décalage entre le moment de l'exposition et l'évaluation. Des données normatives sur les translocations chromosomiques sont disponibles, en fonction de l'âge et du sexe20.

Les investigateurs proposent donc de réaliser une étude de cohorte observationnelle d'enfants traités pour la maladie de Basedow afin d'évaluer la translocation chromosomique. Ces études seront réalisées sur les enfants chez qui la dosimétrie est réalisée, comme détaillé ci-dessus. Les enquêteurs stratifieront les inscriptions par sexe et par âge pour assurer une distribution comparable de ces caractéristiques. Les études de translocation chromosomique, au départ et au suivi de 12 mois.

Traitement avec 131I. Les patients seront traités avec 131I comme détaillé ci-dessus. Collecte d'échantillons. Le sang sera prélevé pour l'analyse de la translocation chromosomique au départ et 12 mois après le traitement avec 131I, ou après avoir subi une intervention chirurgicale ou des ATD. Pour le prélèvement sanguin, un vacutainer hépariné sera utilisé pour prélever 5 ml de sang. Le sang sera obtenu au moment de la phlébotomie de routine pour l'évaluation des niveaux d'hormones thyroïdiennes.

1. Calcul de la taille de l'échantillon. Les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle les fréquences de translocation sont plus élevées chez les sujets recevant de l'131I par rapport aux sujets recevant un traitement alternatif (ATD ou chirurgie uniquement) pour la MG. Étant donné qu'il existe un faible niveau de cassures chromosomiques chez les enfants en bonne santé20, s'il y a une augmentation de la translocation chromosomique, il devrait être possible de détecter des augmentations significatives avec une taille d'échantillon relativement petite. Nos estimations de la taille de l'échantillon sont basées sur les taux de translocation décrits par Sigurdson qui a observé des taux de 0,2 translocations pour 100 équivalents cellulaires chez les enfants de moins de 20 ans. Compte tenu de ces taux de base et en utilisant le module PASS 2005 pour la régression de Poisson, les enquêteurs ont estimé qu'un échantillon de 135 enfants traités avec 131I et 135 traités avec ATD ou chirurgie fournira une puissance de 80 % au niveau de signification bilatéral de 0,05 pour détecter un doublement du taux de translocation chromosomique entre les deux groupes de patients à 12 mois après tre. Les enquêteurs viseront à ce qu'1/3 des enfants appartiennent à chacune des tranches d'âge suivantes : 5-10 ans, 10-15 ans, 15-18 ans. Les enquêteurs inscriront 150 sujets dans chaque groupe pour tenir compte d'une perte de suivi potentielle de 10 %.
2. Test FISH pour les aberrations chromosomiques. Le personnel du laboratoire du Dr Tucker déterminera la fréquence des translocations chromosomiques à l'aide de sondes de peinture de chromosomes entiers par hybridation in situ par fluorescence (FISH). Tous les échantillons seront codés afin que le laboratoire Tucker ne connaisse pas l'historique d'exposition aux radiations des sujets. Les cultures cellulaires seront initiées 24 à 48 heures après la phlébotomie dans le laboratoire du Dr Tucker et traitées selon les méthodes cytogénétiques de routine. Environ 1 800 cellules en métaphase seront évaluées par sujet, ce qui équivaudra à 1 800 x 0,56 = 1 000 cellules en métaphase (définies comme des équivalents cellulaires ; CE) comme si le génome complet avait été marqué. Toutes les translocations dans les cellules seront énumérées et la fréquence des translocations pour 100 EC sera utilisée comme variable dépendante dans les analyses statistiques.

3. L'analyse des données. L'analyse des données sera menée en collaboration avec l'unité de biostatistique du centre d'investigation clinique de l'université de Floride. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide de SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) avec une erreur bilatérale de type I de 0,05 utilisée pour évaluer la signification statistique. Les distributions de fréquence et les données manquantes seront examinées pour chaque variable. Les enquêteurs omettent de prendre en compte dans les analyses ultérieures les variables avec des distributions homogènes ou avec un degré élevé d'absence et regroupent les variables catégorielles avec des niveaux sous-représentés. Les associations entre les variables indépendantes seront examinées à l'aide des coefficients de corrélation de Spearman, des composantes principales et du regroupement hiérarchique (PROC VARCLUS).

   Les variables démographiques (âge, sexe et race de l'enfant et de la personne qui s'occupe de lui), socioéconomiques (éducation et revenu des parents) et cliniques (par exemple, durée de la maladie de Graves, traitement ATD et dose d'131I) seront comparées entre les deux groupes de traitement au départ en utilisant des tests t pour les variables continues et des tests du chi carré pour les variables catégorielles. Les différences cliniques significatives seront rapportées et ajustées dans l'analyse multivariée de la translocation chromosomique décrite ci-dessous.

   (ii) Comparaison des fréquences de translocation chromosomique. Le nombre de translocations chromosomiques au départ et 12 mois après le traitement sera déterminé à l'aide de moyennes et d'intervalles de confiance. Ces données seront également comparées à nos données pour les enfants en bonne santé.

   Les chercheurs compareront le nombre de translocations chromosomiques au départ et à 12 mois entre les groupes dans un modèle multivarié, en utilisant une analyse de modèle mixte de Poisson gonflé à zéro69. Le modèle de Poisson gonflé à zéro tient compte de la variance accrue qui est typique des données de comptage avec une grande proportion de zéros. De plus, grâce à l'inclusion d'effets aléatoires, l'analyse du modèle mixte permettra la corrélation à partir d'observations répétées. Le modèle mixte s'adapte également aux individus avec des observations incomplètes (c'est-à-dire perdus de vue) sous l'hypothèse que compte tenu des données observées, les données manquantes ne dépendent pas des valeurs non observées.

   Les effets fixes suivants seront utilisés : groupe de traitement (traitement à l'131I par rapport à la chirurgie ou au groupe ATD), covariables sélectionnées (par exemple, âge et sexe de l'enfant, dose d'131I, éducation ou revenu des parents), temps (au départ et à 12 mois) et temps par interaction avec le groupe de traitement. Un effet aléatoire sera utilisé pour tenir compte d'une éventuelle corrélation entre le nombre de translocations chromosomiques au départ et 12 mois pour le même sujet. Les chercheurs exploreront également si l'effet du traitement sur les translocations chromosomiques est modifié par l'âge de l'enfant et la dose de rayonnement reçue, en incluant des termes d'interaction à trois voies entre le traitement, l'âge et le temps ou le traitement, la dose de rayonnement et le temps.

   Plusieurs stratégies seront imposées pour tenir compte de la probabilité que des données manquantes surviennent au cours de cette étude. La prévention est le moyen le plus évident et le plus efficace de contrôler les biais et la perte de puissance liés aux données manquantes. Des rappels de visite par carte postale et par téléphone seront remis aux participants avant les heures de collecte spécifiées par le protocole. Des contacts alternatifs seront identifiés lors de l'entrée dans l'étude afin de minimiser les pertes de suivi. La saisie de données en temps opportun combinée à des rapports hebdomadaires sur les données manquantes déclenchera des protocoles pour le suivi et l'obtention des éléments de données manquants ou des évaluations des résultats. Malgré ces efforts de prévention, il est raisonnable de supposer que des données manquantes se produiront. La méthode d'analyse principale utilisera un modèle mixte basé sur la vraisemblance qui tient compte des observations incomplètes et fonctionne sous l'hypothèse que les données manquantes sont manquantes au hasard (MAR)69. Les modèles de données manquantes et les raisons de l'abandon seront comparés entre les groupes de traitement. Des tests T, des tableaux croisés et une régression logistique seront utilisés pour évaluer si le retrait dépend des variables observées.

4. Considérations statistiques : Décrivez les analyses statistiques qui appuient la conception de l'étude.

Les enquêteurs ont utilisé le logiciel Power Analysis and Sample Size (PASS 2005) pour estimer la précision autour d'une moyenne d'exposition aux rayonnements (par exemple, exprimée en pourcentage moyen de l'activité administrée dans un organe/corps total ou la dose moyenne absorbée par l'organe basée sur Olinda et la dose efficace moyenne ). Un échantillon de 150 sujets produit un intervalle de confiance à 95 % égal à une moyenne plus ou moins 0,16 écart-type. À partir d'une étude publiée précédemment sur des enfants atteints de la maladie de Graves (âgés de 7 à 18 ans)42, les chercheurs ont estimé que notre échantillon de 150 patients peut être stratifié en patients qui recevront 150-200 Gy et 200-300 Gy. Compte tenu de ces proportions, les enquêteurs seront en mesure d'estimer les intervalles de confiance à 95 % spécifiques à la strate autour des moyennes avec une précision de 0,32 écart-type pour les deux plus petites strates et de 0,16 écart-type pour les plus grandes strates.