Radioaktiv jodidterapi til pædiatriske Graves' sygdom

Primære mål. Efterforskerne foreslår at vurdere sikkerheden ved brug af 131I hos børn med hyperthyroidisme på grund af Graves' sygdom (GD). Efterforskerne vil måle hele kroppens strålingseksponering efter 131II-terapi hos børn behandlet for GD. Efterforskerne vil vurdere virkningerne af GD-behandling på kromosomstrukturen.

Disse undersøgelser vil involvere et samarbejde med Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), som er ekspert i 131I dosimetri og Dr. James Tucker (Wayne State University), som er ekspert i cytogenetiske effekter af stråling. Undersøgelserne vil involvere børn behandlet for GD ved University of Florida University og Baylor University. Disse undersøgelser er designet med hjælp fra University of Florida Center for Clinical Investigation, Biostatistics Support Unit, som vil være involveret i dataanalyse.

Karakteristika for undersøgelsespopulationen. Efterforskerne vil rekruttere i alt 150 patienter diagnosticeret med GD yngre end 18 år. Alle forsøgspersoner skal behandles med 131I. I dette forsøg vil børn ikke blive randomiseret til behandling, men vil blive behandlet efter lægeordineret behandling. For at sikre en ligelig fordeling af alder og køn mellem de to grupper af børn, stratificerer efterforskerne indskrivningen efter køn (mand vs. kvinde) og alder (5-10 år, 10-15 år, 15-18 år).

To steder vil tilmelde patienter for at opnå den ønskede stikprøvestørrelse: Baylor College of Medicine og University of Florida University. Disse websteder er udvalgt af følgende årsager. (1) Det er store centre, hvor radioaktivt iodid har været brugt i årtier. (2) Hvert sted har behandlet et stort antal børn med radioaktivt iodid. (3) Hvert websted har computeriserede patientdatabaser, og kontaktoplysninger for børn behandlet med 131I er kendt. (4) Efterforskerne har arbejdsrelationer med samarbejdspartnere på disse steder. Baseret på de relative patientmængder i Baylor og University of Florida, forventer efterforskerne, at 70 % af patienterne vil komme fra Baylor og 30 % fra University of Florida. Beregninger, der understøtter stikprøvestørrelsen, er detaljeret i hvert af de to mål nedenfor.

Patientberettigelse. Berettigelseskriterier omfatter følgende:

1. En diagnose af GD baseret på indledende laboratorieundersøgelser, der viser et undertrykt thyreoideastimulerende hormon (TSH) (dvs. <0,01); høj total triiodothyronin (T3), høj total thyroxin (T4) og/eller frit T4 niveau; en forhøjet thyreoideastimulerende immunoglobulin (TSI) titer; øget og diffus optagelse af 123I, 131I eller 99Tc i skjoldbruskkirtlen.
2. Alder <18 år på tidspunktet for GD-sygdomsdiagnose.
3. Ikke-ryger forældre. Fagtilmelding. Praktiserende læger ved University of Florida Pediatric Thyroid Center og Baylor Pediatric Endocrinology Division vil identificere kvalificerede personer til undersøgelsesdeltagelse. Patienter vil blive indskrevet, efter at de relevante procedurer for samtykke/samtykke er blevet opfyldt. På tidspunktet for indsamlingen vil efterforskerne registrere alder, køn, nuværende behandling og behandlingshistorie for Graves' sygdom (dvs. antithyroidmedicin (ATD'er) og/eller 131I-behandling inklusive dosis).

Disse undersøgelser vil kun blive udført på børn behandlet med 131I som en del af lægeordineret klinisk behandling. Børn vil ikke blive behandlet med 131I udelukkende med det formål at generere forsøgspersoner til denne undersøgelse.

Efter behandlingen er besluttet af lægen og patienten, vil patienten blive tilbudt deltagelse for at sikre en balanceret tilmelding for hver behandling/alder/kønskategori.

1. Primært mål (1) og sekundært mål (i): Udfør dosimetri for at vurdere helkrops- og vævsspecifik strålingseksponering hos børn behandlet med 131I og bestemme potentiel cancerrisiko ud fra disse data. På nuværende tidspunkt er der ingen tilgængelige data til at vurdere helkrops- og vævsspecifik strålingseksponering for børn behandlet med 131I for GD. Der er foretaget teoretisk modellering, men dette har ikke været baseret på faktiske data. Kendskab til eksponeringen af ​​specifikke organer for radioaktivitet kan bruges til at bestemme vævsspecifik risiko for maligniteter. Efterforskerne foreslår således at udføre en tværsnitsdosimetriundersøgelse på børn, der behandles med 131I, for at bestemme vævsspecifik og strålingseksponering for hele kroppen. Disse undersøgelser er designet af Dr. David Cheng (University of Florida University), Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; NY) og Dr. James Dziura (University of Florida University).

   Patientens samlede kropsmasse og administrerede aktivitet. På dagen for indgivelse af den terapeutisk administrerede aktivitet af 131I vil patienten blive vejet. Umiddelbart før administration vil den terapeutisk indgivne aktivitet af 131I blive målt i en dosiskalibrator på 131I indstillingen, og aktiviteten og datoerne og tidspunkterne for assay og administration registreres. Denne aktivitet vil blive ordineret af de behandlende læger ved University of Florida eller Baylor.

   Gamma kamera billedbehandling. Al 131I gammakamera helkropsscanning vil blive udført ved hjælp af et 20% photopeak energivindue (dvs. 364 keV + 10 % = 328 til 400 keV) og en scanningshastighed på 10 cm/min for alle scanninger. Scanningslængden vil blive indstillet for hver patient til at omfatte hele patienten, og den samme scanningslængde vil blive brugt til alle scanninger af en given patient. De nøjagtige datoer og tidspunkter for hver helkropsscanning vil blive registreret. Tiden efter administration af hver helkropsscanning vil blive beregnet som tidsintervallet (i timer) fra dato og klokkeslæt for 131I-administration og dato og klokkeslæt for helkropsscanning.

   Bestemmelse af organ- og helkropsaktiviteter. Bestemmelsen af ​​organ- og helkropsaktiviteter vil bruge hver patient som hans eller hendes egen kalibreringsstandard. Patienten vil gennemgå en helkropsscanning med konjugatvisning inden for 30 til 60 minutter efter 131I-administrationen (dvs. nominelt angivet som tid 0), men før den første post-administration tomrum eller afføring. Derudover vil scanninger blive udført på én dag og fire dage efter administration af dosis. En blodprøve (10cc) vil også blive udtaget for at måle mængden af ​​radioaktivt iodid i blodet på disse tidspunkter og til vurdering af DNA-skademarkører. For hver patient er nettet (dvs. baggrundssubtraheret) geometrisk gennemsnitlig tællehastighed for hele kroppen for denne indledende scanning svarer således til 100 % af den administrerede aktivitet. Som nævnt vil denne scanning blive udført 30 til 60 minutter efter indgivelsen for at tillade en vis spredning af aktiviteten i hele kroppen, således at virkningerne af spredning og dæmpning er stort set de samme for denne indledende scanning som for efterfølgende scanninger af patienten. . For tiden-0 og hver efterfølgende konjugeret-view helkropsscanning, "spejles" det bageste (nederste detektor) gamma-kamerabillede for at justere det med det forreste (øverste detektor) billede.

   Regionerne af interesse (ROI'er) vil blive tegnet manuelt rundt om de interesserede organer (skjoldbruskkirtlen, spytkirtlerne, leveren, tarmene, maven og urinblæren) og hele kroppen. For hvert organ kan dets ROI tegnes i den scanning, hvor det bedst visualiseres, og derefter kopieres og indsættes på de andre helkropsscanninger, hvorved ROI'et oversættes og/eller roteres efter behov på disse andre scanninger for præcist at overlejre det på organ. Bemærk, at der til hver scanning kan bruges en enkelt baggrund (BG) ROI, tegnet uden for, men tæt på kroppen.

   Statistisk analyse. OLINDA-baseret beregning af organabsorberede doser og effektiv dosis. OLINDA-dosimetriprogrammet vil blive brugt til at vurdere absorberede doser (11, 76). I OLINDA vil efterforskerne vælge muligheden "Brøk og halvtid" (i OLINDAs "Kinetikinputformular") og indtaste de bedst passende parametre for de respektive tidsaktivitetsfunktioner (A/100% og Ta og, hvis, gældende, B/100% og Tb) for de angivne kilderegioner - skjoldbruskkirtlen, spytkirtlerne, leveren, tarmindholdet, maveindholdet, urinblærens indhold, rød marv og hele kroppen. Bemærk, at OLINDA kræver nultidsopskæringsværdierne i brøkdel (ikke %) af den administrerede aktivitet. Klik på radioknappen "hr" for "Halveringstider" og radioknappen "Biologisk" for "Halveringstider". Også i OLINDA vil efterforskerne vælge jod-131 (I-131") som nuklidet (i OLINDA's "Nuclide Input Form") og den anatomiske model, der nærmest tilnærmer patientens alder eller den samlede kropsmasse som model ( i OLINDAs "Model Input Form"). Vælg derefter "Main Input Form" og klik på knappen "Doser" for at beregne organdoserne og den effektive dosis.

   Evaluering af strålingseksponering. Fordelinger af de primære udfaldsmål for den samlede krops- og organspecifikke strålingseksponering (beskrevet ovenfor) vil blive opsummeret grafisk (boxplots) og numerisk (middelværdier, standardafvigelser, medianer, interkvartilintervaller).

   Strålingseksponering (f.eks. absorberet dosis af 131I i hele kroppen og specifikke organer) vil blive sammenlignet på tværs af specifikke kategorier af den administrerede dosis af 131I, såvel som på tværs af aldersgrupper og køn ved hjælp af Variansanalyse (ANOVA). Efterforskerne vil også vurdere, om der var udfaldsforskelle efter undersøgelsessted. Hvis data ikke overholder de fordelingsantagelser, der kræves af ANOVA, vil alternative ikke-parametriske teknikker (dvs. Kruskal-Wallis test) vil blive overvejet. Efterforskerne vil korrelere den indgivne dosis af 131I med den absorberede dosis af det radioaktive middel ved hjælp af Spearman's Rank Correlation. I alle analyser vil alfa på 0,05 blive brugt.

2. Primært mål (2) og sekundært mål (ii): Vurder kromosomale translokationer hos børn behandlet med 131I og evaluer kromosomale translokationer i forhold til patientens alder og 131I eksponering. Bestråling af hele kroppen på lavt niveau er en risikofaktor for kræft 58 . Langvarig brug af visse lægemidler er også forbundet med risikoen for kræft under nogle omstændigheder. Nuværende 131I-behandling for Graves' sygdom hos børn og voksne sigter mod ablation af tilstrækkelige mængder af skjoldbruskkirtlen til at resultere i en hypothyroid tilstand. Denne behandling vil dog også være forbundet med lav-niveau helkropsbestråling11. Undersøgelser af voksne, der er blevet behandlet med 131I, har afsløret små stigninger i forekomsten af ​​mave- og brystkræft. Selvom det er blevet foreslået, at børn er mere tilbøjelige til kræftfremkaldende risici ved lav bestråling58, har der ikke været nogen undersøgelser med en tilstrækkelig stikprøvestørrelse til at vurdere langsigtet cancerrisiko hos børn behandlet med 131I.

Nylige data viser overbevisende, at kromosomtranslokationer er forbundet med langsigtede cancerrisici. Kromosomtranslokationer er et molekylært tegn på eksponering for ioniserende stråling. Det er vigtigt, at translokationer varer ved i årtier efter strålingseksponering22. Denne persistens gør kromosomtranslokationer til guldstandard-aberrationstypen til udførelse af strålingsdosimetri, når der er en forsinkelse mellem eksponeringstidspunktet og vurderingen. Normative data for kromosomale translokationer er tilgængelige, relateret til alder og køn20.

Efterforskerne foreslår derfor at udføre en observationel kohorteundersøgelse af børn behandlet for Graves' sygdom for at vurdere kromosomal translokation. Disse undersøgelser vil blive udført på de børn, hvor der udføres dosimetri, som beskrevet ovenfor. Efterforskerne vil stratificere indskrivningen efter køn og alder for at sikre en sammenlignelig fordeling af disse karakteristika. Kromosomtranslokationsundersøgelserne, ved baseline og ved 12 måneders opfølgning.

Behandling med 131I. Patienter vil blive behandlet med 131I som beskrevet ovenfor. Prøvesamling. Blod vil blive udtaget til kromosomtranslokationsanalyse ved baseline og 12 måneder efter behandling med 131I eller efter operation eller ATD'er. Til blodopsamling vil en hepariniseret vacutainer blive brugt til at opsamle 5 ml blod. Blod vil blive udtaget på tidspunktet for rutinemæssig flebotomi til vurdering af thyreoideahormonniveauer.

1. Beregning af prøvestørrelse. Forskerne vil teste hypotesen om, at translokationsfrekvenser er højere hos forsøgspersoner, der modtager 131I sammenlignet med forsøgspersoner, der modtager alternativ behandling (kun ATD'er eller kirurgi) for GD. Da der er et lavt niveau af kromosomafbrydelser hos raske børn20, bør det, hvis der er en stigning i kromosomtranslokation, være muligt at påvise signifikante stigninger med en relativt lille prøvestørrelse. Vores estimater af prøvestørrelse er baseret på translokationshastigheder beskrevet af Sigurdson, der observerede hastigheder på 0,2 translokationer pr. 100 celleækvivalenter hos børn under 20 år. På baggrund af disse baseline-rater og ved at bruge PASS 2005-modulet til Poisson-regression anslåede efterforskerne, at en stikprøvestørrelse på 135 børn behandlet med 131I og 135 behandlet med ATD'er eller kirurgi vil give 80 % kraft på det tosidede signifikansniveau på 0,05 til at påvise en fordobling af den kromosomale translokationshastighed mellem de to grupper af patienter 12 måneder efter tre. Efterforskerne vil sigte efter, at 1/3 af børnene er i hver af følgende aldersgrupper: 5-10 år, 10-15 år, 15-18 år. Efterforskerne vil indskrive 150 forsøgspersoner i hver gruppe for at imødekomme et potentielt tab på 10 % til opfølgning.
2. FISH assay for kromosomafvigelser. Personale i Dr. Tuckers laboratorium vil bestemme hyppigheden af ​​kromosomtranslokationer ved hjælp af Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) helkromosommalingsprober. Alle prøver vil blive kodet, så Tucker-laboratoriet ikke kender forsøgspersonernes strålingseksponeringshistorie. Cellekulturer vil blive påbegyndt 24-48 timer efter flebotomi i Dr. Tuckers laboratorium og behandlet i henhold til rutinemæssige cytogenetiske metoder. Cirka 1.800 metafaseceller vil blive evalueret pr. forsøgsperson, og dette vil svare til 1.800 x 0,56 = 1.000 metafaseceller (defineret som celleækvivalenter; CE'er), som om det fulde genom var blevet scoret. Alle translokationer i celler vil blive opregnet, og frekvensen af ​​translokationer pr. 100 CE'er vil blive brugt som den afhængige variabel i de statistiske analyser.

3. Dataanalyse. Dataanalyse vil blive udført i samarbejde med Biostatistics Unit ved University of Florida Center for Clinical Investigation. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) med en tosidet 0,05 type I fejl, der bruges til at evaluere statistisk signifikans. Frekvensfordelinger og mangler vil blive undersøgt for hver variabel. Undersøgerne vil i yderligere analyser udelade variabler med homogene fordelinger eller med høj grad af manglende og kollaps kategoriske variabler med underrepræsenterede niveauer. Associationer mellem uafhængige variabler vil blive undersøgt ved hjælp af Spearman korrelationskoefficienter, hovedkomponenter og hierarkisk clustering (PROC VARCLUS).

   Demografiske (alder, køn og race for barn og primær vicevært), socioøkonomiske (forældres uddannelse og indkomst) og kliniske variabler (f.eks. varigheden af ​​Graves sygdom, ATD-behandling og 131I dosis) vil blive sammenlignet mellem de to behandlingsgrupper ved baseline ved hjælp af t-test for kontinuerte variable og chi-kvadrattest for kategoriske variable. Meningsfulde kliniske forskelle vil blive rapporteret og justeret for i den multivariate analyse af kromosomal translokation beskrevet nedenfor.

   (ii) Sammenligning af kromosomale translokationsfrekvenser. Antallet af kromosomale translokationer ved baseline og 12 måneder efter behandling vil blive bestemt ved hjælp af middel og konfidensintervaller. Disse data vil også blive sammenlignet med vores data for raske børn.

   Forskerne vil sammenligne antallet af kromosomale translokationer ved baseline og efter 12 måneder mellem grupperne i en multivariat model ved hjælp af nul-oppustet Poisson blandet modelanalyse69. Den nul-oppustede Poisson-model rummer den øgede varians, der er typisk for tælledata med en stor andel af nuller. Desuden vil den blandede modelanalyse gennem inddragelse af tilfældige effekter give mulighed for korrelation fra gentagne observationer. Den blandede model rummer også individer med ufuldstændige observationer (dvs. tabt til opfølgning) under den antagelse, at givet de observerede data, er de manglende data ikke afhængige af uobserverede værdier.

   Følgende faste effekter vil blive brugt: behandlingsgruppe (131I behandling vs. operation eller ATD gruppe), udvalgte kovariater (f.eks. barnets alder og køn, 131I dosis, forældrenes uddannelse eller indkomst), tid (baseline og ved 12 måneder) og tid ved behandlingsgruppeinteraktion. En tilfældig effekt vil blive brugt til at tage højde for mulig korrelation mellem antallet af kromosomale translokationer ved baseline og 12 måneder for det samme individ. Efterforskerne vil også undersøge, om effekten af ​​behandling på kromosomale translokationer modificeres af barnets alder og den modtagne stråledosis, ved at inkludere tre-vejs interaktionsbegreber mellem behandling, alder og tid eller behandling, stråledosis og tid.

   Flere strategier vil blive pålagt for at imødekomme sandsynligheden for, at manglende data vil forekomme i løbet af denne undersøgelse. Forebyggelse er den mest åbenlyse og effektive måde at kontrollere skævhed og tab af strøm fra manglende data. Påmindelser om postkort og telefonbesøg vil blive udleveret til deltagerne forud for protokollens angivne afhentningstider. Alternative kontakter vil blive identificeret ved deltagelse i undersøgelsen for at minimere tab til opfølgning. Rettidig dataindtastning kombineret med ugentlige manglende datarapporter vil udløse protokoller til sporing og indhentning af manglende dataelementer eller resultatvurderinger. På trods af disse forebyggende bestræbelser er det rimeligt at antage, at manglende data vil forekomme. Den primære analysemetode vil bruge en sandsynlighedsbaseret blandet model, som rummer ufuldstændige observationer og opererer under den antagelse, at de manglende data mangler tilfældigt (MAR)69. Manglende datamønstre og årsager til frafald vil blive sammenlignet mellem behandlingsgrupperne. T-test, krydstabuleringer og logistisk regression vil blive brugt til at evaluere, om tilbagetrækning er afhængig af observerede variabler.

4. Statistiske overvejelser: Beskriv de statistiske analyser, der understøtter undersøgelsesdesignet.

Efterforskerne brugte Power Analysis og Sample Size software (PASS 2005) til at estimere præcision omkring et gennemsnit af strålingseksponering (f.eks. udtrykt som gennemsnitlig procentdel af administreret aktivitet i et organ/total krop eller Olinda-baseret gennemsnitlig organabsorberet dosis og gennemsnitlig effektiv dosis ). En prøve på 150 forsøgspersoner giver et 95 % konfidensinterval svarende til en gennemsnitlig plus eller minus 0,16 standardafvigelser. Fra en tidligere publiceret undersøgelse af børn med Graves sygdom (i alderen 7-18 år)42 anslåede efterforskerne, at vores stikprøve på 150 patienter kan stratificeres i patienter, der vil modtage 150-200 Gy og 200-300 Gy. Givet disse proportioner vil efterforskerne være i stand til at estimere stratum-specifikke 95 % konfidensintervaller omkring middelværdierne med en præcision på 0,32 standardafvigelser for de to mindre strata og 0,16 standardafvigelser for de større strata.