Radioactieve jodidetherapie voor de ziekte van Graves bij kinderen

Primaire doelen. De onderzoekers stellen voor om de veiligheid van het gebruik van 131I bij kinderen met hyperthyreoïdie als gevolg van de ziekte van Graves (GD) te beoordelen. De onderzoekers zullen de blootstelling aan straling van het hele lichaam na 131II-therapie meten bij kinderen die voor GD worden behandeld. De onderzoekers zullen de effecten van GD-behandeling op de chromosoomstructuur beoordelen.

Bij deze onderzoeken wordt samengewerkt met Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), een expert in 131I-dosimetrie, en Dr. James Tucker (Wayne State University), een expert in cytogenetische effecten van straling. Bij de onderzoeken zijn kinderen betrokken die voor GD zijn behandeld aan de Universiteit van Florida University en Baylor University. Deze onderzoeken zijn ontworpen met de hulp van het University of Florida Center for Clinical Investigation, Biostatistics Support Unit, dat betrokken zal zijn bij gegevensanalyse.

Kenmerken van de onderzoekspopulatie. De onderzoekers zullen in totaal 150 patiënten rekruteren met de diagnose GD jonger dan 18 jaar. Alle proefpersonen moeten worden behandeld met 131I. In deze studie worden kinderen niet gerandomiseerd voor behandeling, maar behandeld volgens de door de arts voorgeschreven zorg. Om een ​​gelijke verdeling van leeftijd en geslacht tussen de twee groepen kinderen te garanderen, stratificeren de onderzoekers de inschrijving op geslacht (man vs. vrouw) en leeftijd (5-10 jaar, 10-15 jaar, 15-18 jaar).

Twee sites zullen patiënten inschrijven om de gewenste steekproefomvang te bereiken: Baylor College of Medicine en University of Florida University. Deze sites zijn geselecteerd om de volgende redenen. (1) Dit zijn grote centra waar al tientallen jaren radioactief jodide wordt gebruikt. (2) Elke vestiging heeft een groot aantal kinderen behandeld met radioactief jodide. (3) Elke site heeft geautomatiseerde patiëntendatabases en de contactgegevens van kinderen die met 131I zijn behandeld, zijn bekend. (4) De onderzoekers hebben werkrelaties met medewerkers op deze locaties. Op basis van de relatieve patiëntenaantallen van Baylor en de Universiteit van Florida verwachten de onderzoekers dat 70% van de patiënten afkomstig zal zijn van Baylor en 30% van de Universiteit van Florida. Berekeningen ter ondersteuning van de steekproefomvang worden gedetailleerd beschreven in elk van de twee doelstellingen hieronder.

Geschiktheid van de patiënt. Geschiktheidscriteria zijn onder meer:

1. Een diagnose van GD op basis van initiële laboratoriumonderzoeken die een onderdrukt schildklierstimulerend hormoon (TSH) (d.w.z. <0,01); hoog totaal triiodothyronine (T3), hoog totaal thyroxine (T4) en/of vrij T4 niveau; een verhoogde schildklierstimulerende immunoglobuline (TSI) titer; verhoogde en diffuse opname van 123I, 131I of 99Tc in de schildklier.
2. Leeftijd <18 jaar ten tijde van de diagnose van GD-ziekte.
3. Niet-rokende ouders. Onderwerp inschrijving. Beoefenaars in het Pediatric Thyroid Center van de University of Florida en de Baylor Pediatric Endocrinology Division zullen personen identificeren die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Patiënten worden ingeschreven nadat aan de juiste toestemmings-/instemmingsprocedures is voldaan. Op het moment van verzameling zullen de onderzoekers leeftijd, geslacht, huidige behandeling en behandelingsgeschiedenis voor de ziekte van Graves (d.w.z. antithryoïdgeneesmiddelen (ATD's) en/of 131I-therapie inclusief dosis) registreren.

Deze onderzoeken zullen alleen worden uitgevoerd bij kinderen die met 131I worden behandeld als onderdeel van de door een arts voorgeschreven klinische zorg. Kinderen zullen niet met 131I worden behandeld met als enig doel proefpersonen voor dit onderzoek te genereren.

Nadat de arts en de patiënt tot de behandeling hebben besloten, wordt de patiënt deelname aangeboden om een ​​evenwichtige inschrijving voor elke behandeling/leeftijd/geslachtscategorie te garanderen.

1. Primair doel (1) en secundair doel (i): Dosimetrie uitvoeren om de blootstelling aan straling voor het hele lichaam en weefsel te beoordelen bij kinderen die met 131I worden behandeld en om op basis van deze gegevens het potentiële kankerrisico te bepalen. Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar om de totale lichaams- en weefselspecifieke blootstelling aan straling te beoordelen voor kinderen die met 131I zijn behandeld voor GD. Er is theoretische modellering gedaan, maar deze is niet gebaseerd op feitelijke gegevens. Het kennen van de blootstelling van specifieke organen aan radioactiviteit kan worden gebruikt om het weefselspecifieke risico op maligniteiten te bepalen. De onderzoekers stellen daarom voor om een ​​dwarsdoorsnede-dosimetrieonderzoek uit te voeren bij kinderen die met 131I worden behandeld om de weefselspecifieke blootstelling en de blootstelling aan straling van het hele lichaam te bepalen. Deze onderzoeken zijn ontworpen door Dr. David Cheng (University of Florida University), Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; NY) en Dr. James Dziura (University of Florida University).

   Totale lichaamsmassa van de patiënt en toegediende activiteit. Op de dag van toediening van de therapeutisch toegediende activiteit van 131I wordt de patiënt gewogen. Onmiddellijk voorafgaand aan de toediening zal de therapeutisch toegediende activiteit van 131I worden gemeten in een dosiskalibrator op de 131I-instelling, en de activiteit en de data en tijden van assay en toediening worden geregistreerd. Deze activiteit wordt voorgeschreven door de behandelende artsen van de Universiteit van Florida of Baylor.

   Gamma-camerabeelden. Alle scans van het hele lichaam van de 131I-gammacamera worden uitgevoerd met een fotopiekenergievenster van 20% (d.w.z. 364 keV + 10% = 328 tot 400 keV) en een scansnelheid van 10 cm/min voor alle scans. De scanlengte wordt voor elke patiënt zo ingesteld dat deze de hele patiënt omvat en dezelfde scanlengte wordt gebruikt voor alle scans van een bepaalde patiënt. De exacte data en tijden van elke scan van het hele lichaam worden geregistreerd. De tijd na toediening van elke lichaamsscan wordt berekend als het tijdsinterval (in uren) vanaf de datum en tijd van 131I-toediening en de datum en tijd van de lichaamsscan.

   Bepaling van orgaan- en totale lichaamsactiviteiten. De bepaling van orgaan- en totale lichaamsactiviteiten zal elke patiënt als zijn of haar eigen kalibratiestandaard gebruiken. De patiënt ondergaat binnen 30 tot 60 minuten na de toediening van 131I een geconjugeerde scan van het hele lichaam (d.w.z. nominaal gespecificeerd als tijd 0) maar vóór de eerste urinelozing of stoelgang na toediening. Daarnaast worden scans uitgevoerd op één dag en vier dagen na toediening van de dosis. Er zal ook een bloedmonster (10cc) worden afgenomen om de hoeveelheid radioactief jodide in het bloed op deze momenten te meten en om DNA-schademarkers te beoordelen. Voor elke patiënt wordt het net (d.w.z. achtergrond-afgetrokken) geometrisch gemiddelde telsnelheid voor het totale lichaam voor deze eerste scan komt dus overeen met 100% van de toegediende activiteit. Zoals opgemerkt, zal deze scan 30 tot 60 minuten na toediening worden uitgevoerd om enige spreiding van de activiteit door het hele lichaam mogelijk te maken, zodat de effecten van verstrooiing en verzwakking grotendeels hetzelfde zijn voor deze eerste scan als voor volgende scans van de patiënt . Voor de time-0 en elke volgende geconjugeerde scan van het hele lichaam wordt het posterieure (onderste detector) gammacamerabeeld "gespiegeld" om het uit te lijnen met het anterieure (bovenste detector) beeld.

   De interessegebieden (ROI's) worden handmatig getekend rond de organen van belang (de schildklier, speekselklieren, lever, darmen, maag en urineblaas) en het gehele lichaam. Voor elk orgaan kan de ROI worden getekend in de scan waarin deze het beste kan worden gevisualiseerd en vervolgens worden gekopieerd en geplakt op de andere scans van het hele lichaam, waarbij de ROI naar behoefte wordt vertaald en/of geroteerd op deze andere scans om deze nauwkeurig op de orgaan. Merk op dat voor elke scan een enkele achtergrond (BG) ROI kan worden gebruikt, buiten maar dicht bij het lichaam getekend.

   Statistische analyse. Op OLINDA gebaseerde berekening van door organen geabsorbeerde doses en effectieve dosis. Het OLINDA-dosimetrieprogramma zal worden gebruikt om de geabsorbeerde doses te beoordelen (11, 76). In OLINDA selecteren de onderzoekers de optie "Fraction and Half-times" (in OLINDA's "Kinetics Input Form") en voeren de best passende parameters in van de respectieve tijd-activiteitsfuncties (A/100% en Ta en, als, van toepassing, B/100% en Tb) voor de gespecificeerde brongebieden - de schildklier, speekselklieren, lever, darminhoud, maaginhoud, urineblaasinhoud, rode beenmerg en het gehele lichaam. Merk op dat OLINDA de zero-time intercept-waarden vereist in fracties (niet %) van de toegediende activiteit. Klik op het keuzerondje "hr" voor de "Halfwaardetijden" en op het keuzerondje "Biologisch" voor de "Halfwaardetijden". Ook in OLINDA zullen de onderzoekers jodium-131 ​​(I-131") selecteren als de nuclide (in OLINDA's "Nuclide Input Form") en het anatomische model dat de leeftijd of de totale lichaamsmassa van de patiënt het best benadert als het model ( in OLINDA's "Modelinvoerformulier"). Selecteer vervolgens het "Hoofdinvoerformulier" en klik op de knop "Doses" om de orgaandoses en de effectieve dosis te berekenen.

   Evaluatie van blootstelling aan straling. Verdelingen van de primaire uitkomstmaten voor de totale lichaams- en orgaanspecifieke blootstelling aan straling (hierboven beschreven) zullen grafisch (boxplots) en numeriek (gemiddelden, standaarddeviaties, medianen, interkwartielafstanden) worden samengevat.

   Blootstelling aan straling (bijv. geabsorbeerde dosis 131I in het hele lichaam en specifieke organen) zal worden vergeleken tussen specifieke categorieën van de toegediende dosis 131I, evenals tussen leeftijdsgroepen en geslacht met behulp van variantieanalyse (ANOVA). De onderzoekers zullen ook evalueren of er uitkomstverschillen waren per onderzoekslocatie. Mochten de gegevens niet voldoen aan de voor de ANOVA vereiste verdelingsveronderstellingen, dan kunnen alternatieve niet-parametrische technieken (d.w.z. Kruskal-Wallis-test) worden overwogen. De onderzoekers zullen de toegediende dosis 131I correleren met de geabsorbeerde dosis van het radioactieve middel, met behulp van Spearman's Rank Correlation. In alle analyses wordt een alfa van 0,05 gebruikt.

2. Primair doel (2) en secundair doel (ii): chromosomale translocaties beoordelen bij kinderen die met 131I zijn behandeld en chromosomale translocaties evalueren in relatie tot de leeftijd van de patiënt en de blootstelling aan 131I. Lichte bestraling van het hele lichaam is een risicofactor voor kanker 58 . Het langdurig gebruik van bepaalde medicijnen wordt in sommige gevallen ook in verband gebracht met het risico op kanker. De huidige 131I-therapie voor de ziekte van Graves bij kinderen en volwassenen is gericht op ablatie van voldoende hoeveelheden schildklier om te resulteren in een toestand van hypothyreoïdie. Deze behandeling zal echter ook gepaard gaan met lichte bestraling van het hele lichaam11. Studies bij volwassenen die met 131I zijn behandeld, hebben een kleine stijging van het aantal gevallen van maag- en borstkanker aangetoond. Hoewel is gesuggereerd dat kinderen meer vatbaar zijn voor kankerverwekkende risico's van lage bestraling58, zijn er geen onderzoeken geweest met voldoende steekproefomvang om het risico op kanker op de lange termijn te beoordelen bij kinderen die met 131I worden behandeld.

Recente gegevens tonen overtuigend aan dat chromosoomtranslocaties geassocieerd zijn met kankerrisico's op de lange termijn. Chromosoomtranslocaties zijn een moleculair teken van blootstelling aan ioniserende straling. Belangrijk is dat translocaties tientallen jaren na blootstelling aan straling aanhouden. Deze persistentie maakt chromosomale translocaties het aberratietype met de gouden standaard voor het uitvoeren van stralingsdosimetrie wanneer er een vertraging is tussen het tijdstip van blootstelling en beoordeling. Normatieve gegevens voor chromosomale translocaties zijn beschikbaar, gerelateerd aan leeftijd en geslacht20.

De onderzoekers stellen daarom voor om een ​​observationele cohortstudie uit te voeren bij kinderen die zijn behandeld voor de ziekte van Graves om chromosomale translocatie te beoordelen. Deze onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij de kinderen waarbij dosimetrie wordt uitgevoerd, zoals hierboven beschreven. De onderzoekers zullen de inschrijving stratificeren naar geslacht en leeftijd om een ​​vergelijkbare verdeling van deze kenmerken te garanderen. De chromosoomtranslocatiestudies, bij baseline en bij de follow-up na 12 maanden.

Behandeling met 131I. Patiënten zullen worden behandeld met 131I zoals hierboven beschreven. Voorbeeldverzameling. Er zal bloed worden verkregen voor analyse van chromosoomtranslocatie bij baseline en 12 maanden na behandeling met 131I, of na een operatie of ATD's. Voor bloedafname wordt een gehepariniseerde vacutainer gebruikt om 5 ml bloed af te nemen. Bloed zal worden verkregen op het moment van routinematige aderlaten om de schildklierhormoonspiegels te beoordelen.

1. Berekening van de steekproefomvang. De onderzoekers zullen de hypothese testen dat translocatiefrequenties hoger zijn bij proefpersonen die 131I krijgen in vergelijking met proefpersonen die een alternatieve behandeling (ATD's of alleen een operatie) voor GD krijgen. Aangezien er weinig chromosomale breuken zijn bij gezonde kinderen20, zou het bij een toename van chromosomale translocatie mogelijk moeten zijn om significante toenames te detecteren met een relatief kleine steekproefomvang. Onze schattingen van de steekproefomvang zijn gebaseerd op translocatiesnelheden beschreven door Sigurdson, die bij kinderen jonger dan 20 jaar snelheden van 0,2 translocaties per 100 celequivalenten waarnam. Gezien deze basiswaarden en met behulp van de PASS 2005-module voor Poisson-regressie, schatten de onderzoekers dat een steekproefomvang van 135 kinderen behandeld met 131I en 135 behandeld met ATD's of chirurgie 80% vermogen zal bieden bij het tweezijdige significantieniveau van 0,05 om een verdubbeling van de chromosomale translocatiesnelheid tussen de twee groepen patiënten 12 maanden na tre. De onderzoekers streven ernaar dat 1/3 van de kinderen in elk van de volgende leeftijdsgroepen zit: 5-10 jaar, 10-15 jaar, 15-18 jaar. De onderzoekers zullen 150 proefpersonen in elke groep inschrijven om rekening te houden met een potentieel verlies van 10% voor follow-up.
2. FISH-assay voor chromosoomafwijkingen. Het personeel in het laboratorium van Dr. Tucker zal de frequentie van chromosoomtranslocaties bepalen met behulp van Fluorescentie In Situ Hybridisatie (FISH) sondes voor het schilderen van hele chromosomen. Alle monsters worden gecodeerd zodat het Tucker-laboratorium de geschiedenis van blootstelling aan straling van de proefpersonen niet kent. Celkweken zullen 24-48 uur na aderlating worden gestart in het laboratorium van Dr. Tucker en worden verwerkt volgens routinematige cytogenetische methoden. Ongeveer 1.800 metafasecellen zullen per proefpersoon worden geëvalueerd, en dit komt overeen met 1.800 x 0,56 = 1.000 metafasecellen (gedefinieerd als celequivalenten; CE's) alsof het volledige genoom was gescoord. Alle translocaties in cellen zullen worden opgesomd en de frequentie van translocaties per 100 CE's zal worden gebruikt als de afhankelijke variabele in de statistische analyses.

3. Gegevensanalyse. Gegevensanalyse zal worden uitgevoerd in samenwerking met de Biostatistics Unit van het University of Florida Center for Clinical Investigation. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) met een tweezijdige 0,05 type I-fout die wordt gebruikt om de statistische significantie te evalueren. Frequentieverdelingen en ontbrekende waarden zullen voor elke variabele worden onderzocht. De onderzoekers zullen variabelen met homogene verdelingen of met een hoge mate van ontbrekendheid buiten beschouwing laten in verdere analyses en categorische variabelen met ondervertegenwoordigde niveaus instorten. Associaties tussen onafhankelijke variabelen zullen worden onderzocht met behulp van Spearman-correlatiecoëfficiënten, hoofdcomponenten en hiërarchische clustering (PROC VARCLUS).

   Demografische (leeftijd, geslacht en ras van het kind en primaire verzorger), sociaal-economische (opleiding van de ouders en inkomen) en klinische variabelen (bijv. duur van de ziekte van Graves, ATD-behandeling en 131I-dosis) zullen worden vergeleken tussen de twee behandelingsgroepen bij baseline het gebruik van t-toetsen voor continue variabelen en chikwadraattoetsen voor categorische variabelen. Betekenisvolle klinische verschillen zullen worden gerapporteerd en gecorrigeerd in de hieronder beschreven multivariate analyse van chromosomale translocatie.

   (ii) Vergelijking van chromosomale translocatiefrequenties. Het aantal chromosomale translocaties bij baseline en 12 maanden na de behandeling zal worden bepaald met behulp van gemiddelden en betrouwbaarheidsintervallen. Deze gegevens worden ook vergeleken met onze gegevens van gezonde kinderen.

   De onderzoekers zullen het aantal chromosomale translocaties bij baseline en na 12 maanden vergelijken tussen groepen in een multivariaat model, gebruikmakend van zero-inflated Poisson mixed model analysis69. Het zero-inflated Poisson-model biedt ruimte aan de toegenomen variantie die typerend is voor telgegevens met een groot aandeel nullen. Bovendien zal de analyse van het gemengde model, door de opname van willekeurige effecten, de correlatie van herhaalde waarnemingen mogelijk maken. Het gemengde model biedt ook ruimte aan personen met onvolledige waarnemingen (d.w.z. lost to follow-up) in de veronderstelling dat gezien de waargenomen gegevens de ontbrekende gegevens niet afhankelijk zijn van niet-waargenomen waarden.

   De volgende vaste effecten zullen worden gebruikt: behandelingsgroep (131I-behandeling vs. operatie of ATD-groep), geselecteerde covariaten (bijv. leeftijd en geslacht van kind, 131I-dosis, opleiding of inkomen van ouders), tijd (baseline en na 12 maanden) en tijd door interactie met de behandelgroep. Er zal een willekeurig effect worden gebruikt om rekening te houden met mogelijke correlatie tussen het aantal chromosomale translocaties bij aanvang en 12 maanden voor dezelfde proefpersoon. De onderzoekers zullen ook onderzoeken of het effect van behandeling op chromosomale translocaties wordt gewijzigd door de leeftijd van het kind en de ontvangen stralingsdosis, door drieweginteractietermen op te nemen tussen behandeling, leeftijd en tijd of behandeling, stralingsdosis en tijd.

   Er zullen verschillende strategieën worden opgelegd om rekening te houden met de waarschijnlijkheid dat ontbrekende gegevens tijdens dit onderzoek zullen optreden. Preventie is de meest voor de hand liggende en effectieve manier om vooringenomenheid en machtsverlies als gevolg van ontbrekende gegevens te beheersen. Herinneringen voor bezoeken per briefkaart en telefoon worden vóór de in het protocol gespecificeerde ophaaltijden aan de deelnemers bezorgd. Alternatieve contacten zullen worden geïdentificeerd bij binnenkomst in het onderzoek om verlies voor follow-up te minimaliseren. Tijdige gegevensinvoer in combinatie met wekelijkse rapporten over ontbrekende gegevens zullen protocollen activeren voor het volgen en verkrijgen van ontbrekende gegevensitems of resultaatbeoordelingen. Ondanks deze preventie-inspanningen is het redelijk om aan te nemen dat er ontbrekende gegevens zullen voorkomen. De primaire analysemethode zal een op waarschijnlijkheid gebaseerd gemengd model gebruiken dat ruimte biedt aan onvolledige waarnemingen en ervan uitgaat dat de ontbrekende gegevens willekeurig ontbreken (MAR)69. Ontbrekende gegevenspatronen en redenen voor uitval zullen worden vergeleken tussen de behandelingsgroepen. T-testen, kruistabellen en logistische regressie zullen worden gebruikt om te evalueren of terugtrekking afhankelijk is van waargenomen variabelen.

4. Statistische overwegingen: Beschrijf de statistische analyses die het onderzoeksontwerp ondersteunen.

De onderzoekers gebruikten Power Analysis and Sample Size-software (PASS 2005) om de precisie te schatten rond een gemiddelde van blootstelling aan straling (bijv. ). Een steekproef van 150 proefpersonen produceert een betrouwbaarheidsinterval van 95% dat gelijk is aan een gemiddelde plus of min 0,16 standaarddeviaties. Uit een eerder gepubliceerde studie van kinderen met de ziekte van Graves (leeftijd 7-18 jaar)42, schatten de onderzoekers dat onze steekproef van 150 patiënten kan worden gestratificeerd in patiënten die 150-200 Gy en 200-300 Gy zullen krijgen. Gezien deze verhoudingen zullen de onderzoekers stratumspecifieke 95%-betrouwbaarheidsintervallen rond de gemiddelden kunnen schatten met een precisie van 0,32 standaarddeviaties voor de twee kleinere strata en 0,16 standaarddeviaties voor de grotere strata.