Radioaktiv jodidterapi for pediatrisk graves sykdom

Primære mål. Etterforskerne foreslår å vurdere sikkerheten ved bruk av 131I hos barn med hypertyreose på grunn av Graves sykdom (GD). Etterforskerne vil måle strålingseksponering av hele kroppen etter 131II-behandling hos barn behandlet for GD. Etterforskerne vil vurdere effekten av GD-behandling på kromosomstrukturen.

Disse studiene vil involvere samarbeid med Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), som er ekspert på 131I-dosimetri og Dr. James Tucker (Wayne State University), som er ekspert på cytogenetiske effekter av stråling. Studiene vil involvere barn behandlet for GD ved University of Florida University og Baylor University. Disse studiene er designet ved hjelp av University of Florida Center for Clinical Investigation, Biostatistics Support Unit, som vil være involvert i dataanalyse.

Kjennetegn på studiepopulasjonen. Etterforskerne skal rekruttere totalt 150 pasienter diagnostisert med GD yngre enn 18 år. Alle forsøkspersoner skal behandles med 131I. I denne studien vil barn ikke bli randomisert til behandling, men vil bli behandlet i henhold til legens foreskrevet behandling. For å sikre lik fordeling av alder og kjønn mellom de to barnegruppene, stratifiserer etterforskerne registreringen etter kjønn (mann vs. kvinne) og alder (5-10 år, 10-15 år, 15-18 år).

To nettsteder vil registrere pasienter for å oppnå ønsket prøvestørrelse: Baylor College of Medicine og University of Florida University. Disse nettstedene er valgt av følgende grunner. (1) Dette er store sentre der radioaktivt jodid har vært brukt i flere tiår. (2) Hvert sted har behandlet et stort antall barn med radioaktivt jodid. (3) Hvert nettsted har datastyrte pasientdatabaser og kontaktinformasjon for barn behandlet med 131I er kjent. (4) Etterforskerne har samarbeidsforhold med samarbeidspartnere på disse stedene. Basert på de relative pasientvolumene til Baylor og University of Florida, forventer etterforskerne at 70 % av pasientene vil komme fra Baylor og 30 % fra University of Florida. Beregninger som støtter utvalgsstørrelsen er detaljert i hvert av de to målene nedenfor.

Pasientens valgbarhet. Kvalifikasjonskriterier inkluderer følgende:

1. En diagnose av GD basert på innledende laboratoriestudier som viser et undertrykt thyreoideastimulerende hormon (TSH) (dvs. <0,01); høyt totalt trijodtyronin (T3), høyt totalt tyroksin (T4) og/eller fritt T4-nivå; en forhøyet thyreoideastimulerende immunglobulin (TSI) titer; økt og diffust opptak av 123I, 131I eller 99Tc i skjoldbruskkjertelen.
2. Alder <18 år på tidspunktet for GD sykdomsdiagnose.
3. Foreldre som ikke røyker. Fagpåmelding. Utøvere ved University of Florida Pediatric Thyroid Center og Baylor Pediatric Endocrinology Division vil identifisere kvalifiserte personer for studiedeltakelse. Pasienter vil bli registrert etter at passende samtykke/samtykkeprosedyrer er oppfylt. På tidspunktet for innsamlingen vil etterforskerne registrere alder, kjønn, nåværende behandling og behandlingshistorie for Graves sykdom (dvs. antithyroidmedisiner (ATD) og/eller 131I-behandling inkludert dose).

Disse studiene vil kun bli utført på barn behandlet med 131I som en del av legeforeskrevet klinisk behandling. Barn vil ikke bli behandlet med 131I utelukkende med det formål å generere forsøkspersoner for denne studien.

Etter at behandlingen er bestemt av legen og pasienten, vil pasienten bli tilbudt deltakelse for å gi balansert påmelding for hver behandling/alder/kjønnskategori.

1. Primært mål (1) og sekundært mål (i): Utfør dosimetri for å vurdere helkropps- og vevsspesifikk strålingseksponering hos barn behandlet med 131I og bestemme potensiell kreftrisiko fra disse dataene. Foreløpig er ingen data tilgjengelig for å vurdere helkropps- og vevsspesifikk strålingseksponering for barn behandlet med 131I for GD. Det er gjort teoretisk modellering, men dette har ikke vært basert på faktiske data. Å kjenne til eksponeringen av spesifikke organer for radioaktivitet kan brukes til å bestemme vevsspesifikk risiko for maligniteter. Etterforskerne foreslår derfor å utføre en tverrsnittsdosimetristudie på barn som behandles med 131I for å bestemme vevsspesifikk og helkroppsstrålingseksponering. Disse studiene er designet av Dr. David Cheng (University of Florida University), Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; NY) og Dr. James Dziura (University of Florida University).

   Pasientens totale kroppsmasse og administrerte aktivitet. På dagen for administrering av den terapeutisk administrerte aktiviteten til 131I, vil pasienten bli veid. Umiddelbart før administrering vil den terapeutisk administrerte aktiviteten til 131I måles i en dosekalibrator på 131I-innstillingen, og aktiviteten og datoene og tidspunktene for analysen og administreringen registreres. Denne aktiviteten vil bli foreskrevet av de behandlende legene ved University of Florida eller Baylor.

   Gammakamera bildebehandling. All skanning av hele kroppen av 131I gammakamera vil bli utført ved å bruke et 20 % photopeak energivindu (dvs. 364 keV + 10 % = 328 til 400 keV) og en skannehastighet på 10 cm/min for alle skanninger. Skanningslengden vil bli satt for hver pasient til å inkludere hele pasienten, og samme skanningslengde vil bli brukt for alle skanninger av en gitt pasient. De nøyaktige datoene og tidspunktene for hver skanning av hele kroppen vil bli registrert. Tiden etter administrering av hver helkroppsskanning vil bli beregnet som tidsintervallet (i timer) fra dato og klokkeslett for 131I-administrasjon og dato og klokkeslett for skanning av hele kroppen.

   Bestemmelse av organ- og total-kroppsaktiviteter. Bestemmelsen av organ- og total-kroppsaktiviteter vil bruke hver pasient som sin egen kalibreringsstandard. Pasienten vil gjennomgå en konjugert helkroppsskanning innen 30 til 60 minutter etter 131I-administrasjonen (dvs. nominelt spesifisert som tid 0), men før første tomrom eller avføring etter administrasjon. I tillegg vil skanninger bli utført én dag og fire dager etter administrering av dosen. Det vil også bli tatt en blodprøve (10cc) for å måle mengden radioaktivt jodid i blodet på disse tidspunktene og for vurdering av DNA-skademarkører. For hver pasient er nettet (dvs. bakgrunnssubtrahert) geometrisk gjennomsnittlig tellehastighet for hele kroppen for denne første skanningen tilsvarer dermed 100 % av den administrerte aktiviteten. Som nevnt vil denne skanningen utføres 30 til 60 minutter etter administrering for å tillate en viss spredning av aktiviteten i hele kroppen, slik at effekten av spredning og demping er stort sett den samme for denne første skanningen som for påfølgende skanninger av pasienten. . For tiden-0 og hver påfølgende konjugert visning av helkroppsskanning, blir det bakre (nedre detektor) gammakamerabildet "speilvendt" for å justere det med det fremre (øvre detektor) bildet.

   Regionene av interesse (ROIs) vil bli manuelt tegnet rundt organene av interesse (skjoldbruskkjertelen, spyttkjertlene, leveren, tarmene, magen og urinblæren) og hele kroppen. For hvert organ kan dets ROI tegnes inn i skanningen der det er best visualisert, og deretter kopieres og limes inn på de andre helkroppsskanningene, oversette og/eller rotere ROI etter behov på disse andre skanningene for å legge det nøyaktig over organ. Merk at for hver skanning kan en enkelt bakgrunn (BG) ROI, tegnet utenfor, men nær kroppen, brukes.

   Statistisk analyse. OLINDA-basert beregning av organabsorberte doser og effektiv dose. Dosimetriprogrammet OLINDA vil bli brukt til å vurdere absorberte doser (11, 76). I OLINDA vil etterforskerne velge alternativet "Brøk og halvtid" (i OLINDAs "Kinetics Input Form") og angi de best passende parameterne for de respektive tidsaktivitetsfunksjonene (A/100 % og Ta og, hvis, gjeldende, B/100 % og Tb) for de angitte kilderegionene - skjoldbruskkjertelen, spyttkjertlene, leveren, tarminnholdet, mageinnholdet, urinblæren, rød marg og hele kroppen. Merk at OLINDA krever nulltidsavskjæringsverdiene i brøkdel (ikke %) av den administrerte aktiviteten. Klikk radioknappen "hr" for "Halveringstider" og radioknappen "Biologisk" for "Halveringstider". Også i OLINDA vil etterforskerne velge jod-131 (I-131") som nuklidet (i OLINDAs "Nuclide Input Form") og den anatomiske modellen som nærmest tilnærmer pasientens alder eller totalkroppsmasse som modell ( i OLINDAs "Model Input Form"). Velg deretter "Main Input Form" og klikk på "Doses"-knappen for å beregne organdosene og den effektive dosen.

   Evaluering av strålingseksponering. Fordelinger av de primære utfallsmålene for den totale kropps- og organspesifikke strålingseksponeringen (beskrevet ovenfor) vil bli oppsummert grafisk (boksplott) og numerisk (middelverdier, standardavvik, medianer, interkvartilområder).

   Strålingseksponering (f.eks. absorbert dose av 131I i hele kroppen og spesifikke organer) vil bli sammenlignet på tvers av spesifikke kategorier av den administrerte dosen av 131I, så vel som på tvers av aldersgrupper og kjønn ved bruk av variansanalyse (ANOVA). Etterforskerne vil også vurdere om det var utfallsforskjeller etter studiested. Hvis data ikke samsvarer med distribusjonsforutsetninger som kreves av ANOVA, vil alternative ikke-parametriske teknikker (dvs. Kruskal-Wallis test) vil bli vurdert. Etterforskerne vil korrelere den administrerte dosen av 131I med den absorberte dosen av det radioaktive middelet, ved å bruke Spearman's Rank Correlation. I alle analyser vil alfa på 0,05 bli brukt.

2. Primært mål (2) og sekundært mål (ii): Vurder kromosomale translokasjoner hos barn behandlet med 131I og evaluer kromosomale translokasjoner relatert til pasientens alder og 131I eksponering. Helkroppsbestråling på lavt nivå er en risikofaktor for kreft 58 . Langvarig bruk av visse medisiner er assosiert med risikoen for kreft i noen tilfeller også. Gjeldende 131I-behandling for Graves' sykdom hos barn og voksne tar sikte på ablasjon av tilstrekkelige mengder skjoldbruskkjertel til å resultere i en hypothyroidtilstand. Denne behandlingen vil imidlertid også være assosiert med lavnivåbestråling av hele kroppen11. Studier av voksne, som har blitt behandlet med 131I, har avslørt små økninger i forekomsten av mage- og brystkreft. Selv om det har blitt antydet at barn er mer utsatt for kreftfremkallende risiko ved lavnivåbestråling58, har det ikke vært studier med tilstrekkelig utvalgsstørrelse til å vurdere langsiktig kreftrisiko hos barn behandlet med 131I.

Nyere data viser overbevisende at kromosomtranslokasjoner er assosiert med langsiktig kreftrisiko. Kromosomtranslokasjoner er et molekylært tegn på eksponering for ioniserende stråling. Viktigere er at translokasjoner vedvarer i flere tiår etter strålingseksponering22. Denne persistensen gjør kromosomale translokasjoner til gullstandard-aberrasjonstypen for å utføre strålingsdosimetri når det er et etterslep mellom eksponeringstidspunktet og vurdering. Normative data for kromosomale translokasjoner er tilgjengelig, relatert til alder og kjønn20.

Etterforskerne foreslår derfor å utføre en observasjonskohortstudie av barn behandlet for Graves sykdom for å vurdere kromosomal translokasjon. Disse studiene vil bli utført på barna der dosimetri utføres, som beskrevet ovenfor. Etterforskerne vil stratifisere påmeldingen etter kjønn og alder for å sikre en sammenlignbar fordeling av disse egenskapene. Kromosomtranslokasjonsstudiene, ved baseline og ved 12 måneders oppfølging.

Behandling med 131I. Pasienter vil bli behandlet med 131I som beskrevet ovenfor. Prøvesamling. Blod vil bli innhentet for kromosomtranslokasjonsanalyse ved baseline og 12 måneder etter behandling med 131I, eller etter operasjon eller ATD. For blodinnsamling vil en heparinisert vacutainer brukes til å samle 5 ml blod. Blod vil bli tatt på tidspunktet for rutinemessig flebotomi for vurdering av skjoldbruskhormonnivåer.

1. Prøvestørrelsesberegning. Etterforskerne vil teste hypotesen om at translokasjonsfrekvenser er høyere hos forsøkspersoner som får 131I sammenlignet med forsøkspersoner som får alternativ behandling (kun ATD eller kirurgi) for GD. Siden det er et lavt nivå av kromosombrudd hos friske barn20, bør det være mulig å oppdage signifikante økninger med en relativt liten prøvestørrelse dersom det er en økning i kromosomtranslokasjon. Våre estimater av prøvestørrelse er basert på translokasjonshastigheter beskrevet av Sigurdson som observerte hastigheter på 0,2 translokasjoner per 100 celleekvivalenter hos barn under 20 år. Gitt disse grunnverdiene og ved å bruke PASS 2005-modulen for Poisson-regresjon, estimerte etterforskerne at en prøvestørrelse på 135 barn behandlet med 131I og 135 behandlet med ATD eller kirurgi vil gi 80 % kraft på det tosidige signifikansnivået på 0,05 for å oppdage en dobling av den kromosomale translokasjonshastigheten mellom de to gruppene av pasienter ved 12 måneder etter tre. Etterforskerne vil ta sikte på at 1/3 av barna er i hver av følgende aldersgrupper: 5-10 år, 10-15 år, 15-18 år. Etterforskerne vil registrere 150 forsøkspersoner i hver gruppe for å imøtekomme et potensielt tap på 10 % til oppfølging.
2. FISH-analyse for kromosomavvik. Personell i Dr. Tuckers laboratorium vil bestemme frekvensen av kromosomtranslokasjoner ved å bruke Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) helkromosommalingsprober. Alle prøver vil bli kodet slik at Tucker-laboratoriet ikke vil vite strålingseksponeringshistorien til forsøkspersonene. Cellekulturer vil bli initiert 24-48 timer etter flebotomi i Dr. Tuckers laboratorium og behandlet i henhold til rutinemessige cytogenetiske metoder. Omtrent 1800 metafaseceller vil bli evaluert per forsøksperson, og dette vil tilsvare 1800 x 0,56 = 1000 metafaseceller (definert som cellekvivalenter; CE-er) som om hele genomet hadde blitt skåret. Alle translokasjoner i celler vil bli nummerert og frekvensen av translokasjoner per 100 CE vil bli brukt som avhengig variabel i de statistiske analysene.

3. Dataanalyse. Dataanalyse vil bli utført i samarbeid med Biostatistics Unit ved University of Florida Center for Clinical Investigation. Alle analyser vil bli utført ved bruk av SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) med en tosidig 0,05 type I feil som brukes til å evaluere statistisk signifikans. Frekvensfordelinger og mangler vil bli undersøkt for hver variabel. Undersøkerne vil utelate fra vurdering i videre analyser variabler med homogene fordelinger eller med høy grad av mangler og kollapse kategoriske variabler med underrepresenterte nivåer. Assosiasjoner mellom uavhengige variabler vil bli undersøkt ved bruk av Spearman korrelasjonskoeffisienter, hovedkomponenter og hierarkisk clustering (PROC VARCLUS).

   Demografiske (alder, kjønn og rase for barn og primær omsorgsperson), sosioøkonomiske (foreldreutdanning og inntekt) og kliniske variabler (f.eks. varighet av Graves sykdom, ATD-behandling og 131I dose) vil bli sammenlignet mellom de to behandlingsgruppene ved baseline bruke t-tester for kontinuerlige variabler og kjikvadrat-tester for kategoriske variabler. Meningsfulle kliniske forskjeller vil bli rapportert og justert for i den multivariate analysen av kromosomal translokasjon beskrevet nedenfor.

   (ii) Sammenligning av kromosomale translokasjonsfrekvenser. Antall kromosomale translokasjoner ved baseline og 12 måneder etter behandling vil bli bestemt ved bruk av midler og konfidensintervaller. Disse dataene vil også bli sammenlignet med våre data for friske barn.

   Etterforskerne vil sammenligne antall kromosomale translokasjoner ved baseline og ved 12 måneder mellom grupper i en multivariat modell, ved å bruke null-oppblåst Poisson-blandingsmodellanalyse69. Den null-oppblåste Poisson-modellen imøtekommer den økte variansen som er typisk for telledata med en stor andel nuller. Videre, gjennom inkludering av tilfeldige effekter, vil den blandede modellanalysen gi rom for korrelasjonen fra gjentatte observasjoner. Den blandede modellen imøtekommer også individer med ufullstendige observasjoner (dvs. tapt for oppfølging) under forutsetningen at gitt de observerte data, er manglende data ikke avhengig av uobserverte verdier.

   Følgende faste effekter vil bli brukt: behandlingsgruppe (131I-behandling vs. kirurgi eller ATD-gruppe), utvalgte kovariater (f.eks. barnets alder og kjønn, 131I-dose, foreldreutdanning eller inntekt), tid (grunnlinje og ved 12 måneder) og tid ved behandlingsgruppeinteraksjon. En tilfeldig effekt vil bli brukt for å gjøre rede for mulig korrelasjon mellom antall kromosomale translokasjoner ved baseline og 12 måneder for samme forsøksperson. Etterforskerne vil også undersøke om effekten av behandling på kromosomale translokasjoner modifiseres av barnets alder og den mottatte stråledose, ved å inkludere treveis interaksjonsbegreper mellom behandling, alder og tid eller behandling, stråledose og tid.

   Flere strategier vil bli pålagt for å imøtekomme sannsynligheten for at manglende data vil oppstå under denne studien. Forebygging er den mest åpenbare og effektive måten å kontrollere skjevhet og tap av strøm fra manglende data. Påminnelser om postkort og telefonbesøk vil bli levert til deltakerne før protokollangitte hentetider. Alternative kontakter vil bli identifisert ved inntreden i studien for å minimere tap for oppfølging. Rettidig dataregistrering kombinert med ukentlige manglende datarapporter vil utløse protokoller for sporing og innhenting av manglende dataelementer eller resultatvurderinger. Til tross for denne forebyggende innsatsen, er det rimelig å anta at manglende data vil forekomme. Den primære analysemetoden vil bruke en sannsynlighetsbasert blandet modell som imøtekommer ufullstendige observasjoner og opererer under antagelsen om at de manglende dataene mangler tilfeldig (MAR)69. Manglende datamønstre og årsaker til frafall vil bli sammenlignet mellom behandlingsgruppene. T-tester, krysstabeller og logistisk regresjon vil bli brukt for å evaluere om uttak er avhengig av observerte variabler.

4. Statistiske betraktninger: Beskriv de statistiske analysene som støtter studiedesignet.

Etterforskerne brukte Power Analysis og Sample Size-programvare (PASS 2005) for å estimere presisjon rundt et gjennomsnitt av strålingseksponering (f.eks. uttrykt som gjennomsnittlig prosent av administrert aktivitet i et organ/totalkropp eller Olinda-basert gjennomsnittlig organabsorbert dose og gjennomsnittlig effektiv dose ). Et utvalg på 150 forsøkspersoner gir et 95 % konfidensintervall lik gjennomsnittlig pluss eller minus 0,16 standardavvik. Fra en tidligere publisert studie av barn med Graves sykdom (alder 7-18 år)42, estimerte etterforskerne at vårt utvalg på 150 pasienter kan stratifiseres til pasienter som vil motta 150-200 Gy og 200-300 Gy. Gitt disse proporsjonene vil etterforskerne kunne estimere stratumspesifikke 95 % konfidensintervaller rundt middelene med en presisjon på 0,32 standardavvik for de to mindre strataene og 0,16 standardavvik for de større strataene.