Terapia con yoduro radiactivo para la enfermedad de Graves pediátrica

Objetivos primarios. Los investigadores proponen evaluar la seguridad del uso de 131I en niños con hipertiroidismo debido a la enfermedad de Graves (EG). Los investigadores medirán la exposición a la radiación de todo el cuerpo después de la terapia con 131II en niños tratados por GD. Los investigadores evaluarán los efectos del tratamiento de GD en la estructura cromosómica.

Estos estudios implicarán esfuerzos de colaboración con el Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), experto en dosimetría de 131I, y el Dr. James Tucker (Wayne State University), experto en efectos citogenéticos de la radiación. Los estudios involucrarán a niños tratados por GD en la Universidad de Florida y la Universidad de Baylor. Estos estudios han sido diseñados con la ayuda de la Unidad de Apoyo de Bioestadística del Centro de Investigación Clínica de la Universidad de Florida, que participará en el análisis de datos.

Características de la población de estudio. Los investigadores reclutarán un total de 150 pacientes diagnosticados con EG menores de 18 años. Todos los sujetos deben ser tratados con 131I. En este ensayo, los niños no serán asignados al azar al tratamiento, sino que serán tratados según la atención prescrita por el médico. Para asegurar una distribución equitativa de edad y género entre los dos grupos de niños, los investigadores estratifican la inscripción por género (masculino versus femenino) y edad (5-10 años, 10-15 años, 15-18 años).

Dos sitios inscribirán pacientes para lograr el tamaño de muestra deseado: Baylor College of Medicine y University of Florida University. Estos sitios han sido seleccionados por las siguientes razones. (1) Estos son grandes centros donde se ha utilizado yoduro radiactivo durante décadas. (2) Cada sitio ha tratado a un gran número de niños con yoduro radiactivo. (3) Cada sitio tiene bases de datos de pacientes computarizados y se conoce la información de contacto de los niños tratados con 131I. (4) Los investigadores tienen relaciones de trabajo con colaboradores en estos sitios. Según los volúmenes relativos de pacientes de Baylor y la Universidad de Florida, los investigadores anticipan que el 70 % de los pacientes provendrán de Baylor y el 30 % de la Universidad de Florida. Los cálculos que respaldan el tamaño de la muestra se detallan en cada uno de los dos objetivos a continuación.

Elegibilidad del paciente. Los criterios de elegibilidad incluyen lo siguiente:

1. Un diagnóstico de EG basado en estudios de laboratorio iniciales que muestran una hormona estimulante de la tiroides (TSH) suprimida (es decir, <0,01); triyodotironina total alta (T3), tiroxina total alta (T4) y/o nivel de T4 libre; un título elevado de inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI); captación aumentada y difusa de 123I, 131I o 99Tc en la glándula tiroides.
2. Edad <18 años en el momento del diagnóstico de la enfermedad de GD.
3. Padres no fumadores. Inscripción de materias. Los médicos del Centro Pediátrico de Tiroides de la Universidad de Florida y la División de Endocrinología Pediátrica de Baylor identificarán a las personas elegibles para participar en el estudio. Los pacientes se inscribirán después de que se hayan satisfecho los procedimientos de consentimiento/asentimiento apropiados. En el momento de la recolección, los investigadores registrarán la edad, el sexo, el tratamiento actual y el historial de tratamiento para la enfermedad de Graves (es decir, medicamentos antitiroideos (ATD) y/o terapia con 131I, incluida la dosis).

Estos estudios solo se realizarán en niños tratados con 131I como parte de la atención clínica prescrita por un médico. Los niños no serán tratados con 131I con el único propósito de generar sujetos para este estudio.

Después de que el médico y el paciente hayan decidido el tratamiento, se le ofrecerá participar al paciente para proporcionar una inscripción equilibrada para cada categoría de tratamiento/edad/género.

1. Objetivo principal (1) y objetivo secundario (i): Realizar dosimetría para evaluar la exposición a la radiación específica de todo el cuerpo y de los tejidos en niños tratados con 131I y determinar el riesgo potencial de cáncer a partir de estos datos. En la actualidad, no hay datos disponibles para evaluar la exposición a la radiación de todo el cuerpo y de tejidos específicos para niños tratados con 131I para la EG. Se ha realizado un modelado teórico, pero no se ha basado en datos reales. El conocimiento de la exposición de órganos específicos a la radiactividad se puede utilizar para determinar el riesgo de tumores malignos específico de un tejido. Por lo tanto, los investigadores proponen realizar un estudio de dosimetría transversal en niños tratados con 131I para determinar la exposición a la radiación de todo el cuerpo y específica del tejido. Estos estudios han sido diseñados por el Dr. David Cheng (University of Florida University), el Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; NY) y el Dr. James Dziura (University of Florida University).

   Masa corporal total del paciente y actividad administrada. El día de la administración de la actividad terapéutica administrada de 131I, se pesará al paciente. Inmediatamente antes de la administración, se medirá la actividad terapéutica administrada de 131I en un calibrador de dosis en el ajuste de 131I, y se registrarán la actividad y las fechas y horas de ensayo y de administración. Esta actividad será prescrita por los médicos tratantes de la Universidad de Florida o Baylor.

   Imágenes de cámara gamma. Todo el escaneo de cuerpo entero de la cámara gamma 131I se realizará utilizando una ventana de energía de fotopico del 20% (es decir, 364 keV + 10% = 328 a 400 keV) y una velocidad de escaneo de 10 cm/min para todos los escaneos. La duración del escaneo se establecerá para cada paciente para incluir al paciente completo y se utilizará la misma longitud de escaneo para todos los escaneos de un paciente determinado. Se registrarán las fechas y horas exactas de cada exploración de cuerpo entero. El tiempo posterior a la administración de cada escaneo de cuerpo completo se calculará como el intervalo de tiempo (en horas) desde la fecha y hora de la administración de 131I y la fecha y hora del escaneo de cuerpo completo.

   Determinación de las actividades de órganos y de todo el cuerpo. La determinación de las actividades de órganos y de todo el cuerpo utilizará a cada paciente como su propio estándar de calibración. El paciente se someterá a una exploración de cuerpo entero de vista conjugada dentro de los 30 a 60 minutos posteriores a la administración de 131I (es decir, nominalmente especificado como tiempo 0) pero antes de la primera micción o evacuación post-administración. Además, se realizarán exploraciones al día siguiente ya los cuatro días de la administración de la dosis. También se extraerá una muestra de sangre (10 cc) para medir la cantidad de yoduro radiactivo en la sangre en estos momentos y para evaluar los marcadores de daño en el ADN. Para cada paciente, la red (es decir, la tasa de conteo de media geométrica para el cuerpo total para este escaneo inicial corresponde al 100% de la actividad administrada. Como se indicó, esta exploración se realizará entre 30 y 60 minutos después de la administración para permitir cierta dispersión de la actividad por todo el cuerpo, de modo que los efectos de la dispersión y la atenuación sean básicamente los mismos para esta exploración inicial que para las exploraciones posteriores del paciente. . Para el tiempo 0 y cada exploración posterior de cuerpo entero con vista conjugada, la imagen de la cámara gamma posterior (detector inferior) se "refleja" para alinearla con la imagen anterior (detector superior).

   Las regiones de interés (ROI) se dibujarán manualmente alrededor de los órganos de interés (la tiroides, las glándulas salivales, el hígado, los intestinos, el estómago y la vejiga urinaria) y el cuerpo total. Para cada órgano, su ROI puede dibujarse en el escaneo en el que se visualiza mejor y luego copiarse y pegarse en los otros escaneos de cuerpo completo, traduciendo y/o rotando el ROI según sea necesario en estos otros escaneos para superponerlo con precisión en el Organo. Tenga en cuenta que, para cada escaneo, se puede usar un único ROI de fondo (BG), dibujado fuera pero cerca del cuerpo.

   Análisis estadístico. Cálculo de Dosis Absorbida por Órganos y Dosis Efectiva basado en OLINDA. Se utilizará el programa de dosimetría OLINDA para evaluar las dosis absorbidas (11, 76). En OLINDA, los investigadores seleccionarán la opción "Fracción y medios tiempos" (en el "Formulario de entrada de cinética" de OLINDA) e ingresarán los parámetros de mejor ajuste de las respectivas funciones de tiempo-actividad (A/100% y Ta y, si, aplicable, B/100% y Tb) para las regiones de origen especificadas: tiroides, glándulas salivales, hígado, contenido intestinal, contenido estomacal, contenido de la vejiga urinaria, médula roja y cuerpo total. Tenga en cuenta que OLINDA requiere los valores de intercepción de tiempo cero en fracción (no %) de la actividad administrada. Haga clic en el botón de radio "hr" para las "Unidades de vida media" y en el botón de radio "Biológico" para las "Vidas medias". También en OLINDA, los investigadores seleccionarán el yodo-131 (I-131") como nucleido (en el "Formulario de entrada de nucleidos" de OLINDA) y el modelo anatómico que más se aproxime a la edad o la masa corporal total del paciente como modelo ( en el "Modelo de formulario de entrada de OLINDA"). Luego, seleccione el "Formulario de entrada principal" y haga clic en el botón "Dosis" para calcular las dosis de órganos y la dosis efectiva.

   Evaluación de la exposición a la radiación. Las distribuciones de las medidas de resultado primarias para la exposición a la radiación específica de órganos y del cuerpo total (descritas anteriormente) se resumirán gráficamente (diagramas de caja) y numéricamente (medias, desviaciones estándar, medianas, rangos intercuartílicos).

   La exposición a la radiación (p. ej., la dosis absorbida de 131I en todo el cuerpo y órganos específicos) se comparará entre categorías específicas de la dosis administrada de 131I, así como entre grupos de edad y género mediante el análisis de varianza (ANOVA). Los investigadores también evaluarán si hubo diferencias en los resultados por centro de estudio. Si los datos no cumplen con los supuestos de distribución requeridos por el ANOVA, las técnicas alternativas no paramétricas (es decir, Se considerará la prueba de Kruskal-Wallis). Los investigadores correlacionarán la dosis administrada de 131I con la dosis absorbida del agente radiactivo, utilizando la correlación de rangos de Spearman. En todos los análisis se utilizará un alfa de 0,05.

2. Objetivo principal (2) y objetivo secundario (ii): Evaluar las translocaciones cromosómicas en niños tratados con 131I y evaluar las translocaciones cromosómicas en relación con la edad del paciente y la exposición al 131I. La irradiación corporal total de bajo nivel es un factor de riesgo de cáncer 58 . El uso prolongado de ciertos medicamentos también está asociado con el riesgo de cáncer en algunas circunstancias. La terapia actual con 131I para la enfermedad de Graves en niños y adultos tiene como objetivo la ablación de cantidades suficientes de glándula tiroides para dar como resultado un estado hipotiroideo. Sin embargo, este tratamiento también se asociará con irradiación corporal total de bajo nivel11. Los estudios de adultos que han sido tratados con 131I han revelado pequeños aumentos en las tasas de cáncer de estómago y de mama. Aunque se ha sugerido que los niños son más propensos a los riesgos carcinogénicos de la irradiación de bajo nivel58, no se han realizado estudios con un tamaño de muestra suficiente para evaluar el riesgo de cáncer a largo plazo en niños tratados con 131I.

Datos recientes muestran de manera convincente que las translocaciones cromosómicas están asociadas con riesgos de cáncer a largo plazo. Las translocaciones cromosómicas son un signo molecular de la exposición a la radiación ionizante. Es importante destacar que las translocaciones persisten durante décadas después de la exposición a la radiación22. Esta persistencia hace que las translocaciones cromosómicas sean el tipo de aberración de referencia para realizar la dosimetría de radiación cuando hay un desfase entre el momento de la exposición y la evaluación. Los datos normativos para las translocaciones cromosómicas están disponibles, en relación con la edad y el sexo20.

Por lo tanto, los investigadores proponen realizar un estudio observacional de cohortes de niños tratados por la enfermedad de Graves para evaluar la translocación cromosómica. Estos estudios se realizarán en los niños en los que se realice la dosimetría, como se ha detallado anteriormente. Los investigadores estratificarán la inscripción por sexo y edad para garantizar una distribución comparable de estas características. Los estudios de translocación cromosómica, al inicio ya los 12 meses de seguimiento.

Tratamiento con 131I. Los pacientes serán tratados con 131I como se detalla anteriormente. Coleccion de muestra. Se obtendrá sangre para el análisis de translocación cromosómica al inicio y 12 meses después del tratamiento con 131I, o después de recibir cirugía o ATD. Para la extracción de sangre se utilizará un vacutainer heparinizado para recoger 5 ml de sangre. Se obtendrá sangre en el momento de la flebotomía de rutina para evaluar los niveles de hormona tiroidea.

1. Cálculo del tamaño de la muestra. Los investigadores probarán la hipótesis de que las frecuencias de translocación son más altas en los sujetos que reciben 131I en comparación con los sujetos que reciben un tratamiento alternativo (ATD o cirugía solamente) para la EG. Dado que hay un bajo nivel de rupturas cromosómicas en niños sanos20, si hay un aumento en la translocación cromosómica, debería ser posible detectar aumentos significativos con un tamaño de muestra relativamente pequeño. Nuestras estimaciones del tamaño de la muestra se basan en las tasas de translocación descritas por Sigurdson, quien observó tasas de 0,2 translocaciones por 100 equivalentes de celda en niños menores de 20 años. Dadas estas tasas de referencia y utilizando el módulo PASS 2005 para la regresión de Poisson, los investigadores estimaron que un tamaño de muestra de 135 niños tratados con 131I y 135 tratados con ATD o cirugía proporcionará un poder del 80 % en el nivel de significancia bilateral de 0,05 para detectar un duplicación de la tasa de translocación cromosómica entre los dos grupos de pacientes a los 12 meses después del tre. Los investigadores apuntarán a que 1/3 de los niños estén en cada uno de los siguientes grupos de edad: 5-10 años, 10-15 años, 15-18 años. Los investigadores inscribirán a 150 sujetos en cada grupo para adaptarse a una pérdida potencial del 10 % durante el seguimiento.
2. Ensayo FISH para aberraciones cromosómicas. El personal del laboratorio del Dr. Tucker determinará la frecuencia de las translocaciones cromosómicas utilizando sondas de pintura de cromosomas completos de hibridación in situ fluorescente (FISH). Todas las muestras se codificarán para que el laboratorio de Tucker no conozca el historial de exposición a la radiación de los sujetos. Los cultivos celulares se iniciarán 24-48 horas después de la flebotomía en el laboratorio del Dr. Tucker y se procesarán de acuerdo con los métodos citogenéticos de rutina. Se evaluarán aproximadamente 1.800 células en metafase por sujeto, y esto será equivalente a 1.800 x 0,56 = 1.000 células en metafase (definidas como equivalentes de células; CE) como si se hubiera puntuado el genoma completo. Se enumerarán todas las translocaciones en las celdas y la frecuencia de las translocaciones por 100 CE se utilizará como variable dependiente en los análisis estadísticos.

3. Análisis de los datos. El análisis de datos se llevará a cabo en colaboración con la Unidad de Bioestadística del Centro de Investigación Clínica de la Universidad de Florida. Todos los análisis se realizarán utilizando SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) con un error de tipo I de 0,05 de dos colas utilizado para evaluar la significación estadística. Se examinarán las distribuciones de frecuencia y faltantes para cada variable. Los investigadores omitirán de la consideración en análisis posteriores las variables con distribuciones homogéneas o con un alto grado de omisión y colapsarán las variables categóricas con niveles subrepresentados. Las asociaciones entre variables independientes se examinarán utilizando coeficientes de correlación de Spearman, componentes principales y agrupamiento jerárquico (PROC VARCLUS).

   Se compararán las variables demográficas (edad, sexo y raza del niño y el cuidador principal), socioeconómicas (educación e ingresos de los padres) y clínicas (p. ej., duración de la enfermedad de Graves, tratamiento ATD y dosis de 131I) entre los dos grupos de tratamiento al inicio. utilizando pruebas t para variables continuas y pruebas de chi-cuadrado para variables categóricas. Las diferencias clínicas significativas se informarán y ajustarán en el análisis multivariado de la translocación cromosómica que se describe a continuación.

   (ii) Comparación de frecuencias de translocación cromosómica. El número de translocaciones cromosómicas al inicio y 12 meses después del tratamiento se determinará utilizando medias e intervalos de confianza. Estos datos también se compararán con nuestros datos para niños sanos.

   Los investigadores compararán el número de translocaciones cromosómicas al inicio y a los 12 meses entre los grupos en un modelo multivariado, utilizando un análisis de modelo mixto de Poisson inflado con ceros69. El modelo de Poisson inflado con ceros acomoda la mayor varianza que es típica de los datos de conteo con una gran proporción de ceros. Además, mediante la inclusión de efectos aleatorios, el análisis del modelo mixto permitirá la correlación a partir de observaciones repetidas. El modelo mixto también se adapta a personas con observaciones incompletas (es decir, perdidos durante el seguimiento) bajo el supuesto de que dados los datos observados, los datos faltantes no dependen de los valores no observados.

   Se usarán los siguientes efectos fijos: grupo de tratamiento (tratamiento con 131I versus grupo de cirugía o ATD), covariables seleccionadas (p. ej., edad y sexo del niño, dosis de 131I, educación o ingresos de los padres), tiempo (al inicio y a los 12 meses) y tiempo por la interacción del grupo de tratamiento. Se utilizará un efecto aleatorio para tener en cuenta la posible correlación entre el número de translocaciones cromosómicas al inicio y 12 meses para el mismo sujeto. Los investigadores también explorarán si el efecto del tratamiento sobre las translocaciones cromosómicas se modifica por la edad del niño y la dosis de radiación recibida, al incluir términos de interacción triple entre tratamiento, edad y tiempo o tratamiento, dosis de radiación y tiempo.

   Se impondrán varias estrategias para adaptarse a la probabilidad de que se produzcan datos faltantes durante este estudio. La prevención es la forma más obvia y efectiva de controlar el sesgo y la pérdida de poder de los datos faltantes. Se entregarán recordatorios de visitas postales y telefónicas a los participantes antes de los horarios de recolección especificados en el protocolo. Se identificarán contactos alternativos al ingresar al estudio para minimizar las pérdidas durante el seguimiento. La entrada oportuna de datos combinada con informes semanales de datos faltantes activará protocolos para rastrear y obtener elementos de datos faltantes o evaluaciones de resultados. A pesar de estos esfuerzos de prevención, es razonable suponer que se producirán datos faltantes. El método de análisis principal utilizará un modelo mixto basado en la probabilidad que acomoda observaciones incompletas y opera bajo el supuesto de que los datos faltantes se pierden al azar (MAR)69. Los patrones de datos faltantes y las razones de la deserción se compararán entre los grupos de tratamiento. Se utilizarán pruebas T, tabulaciones cruzadas y regresión logística para evaluar si la abstinencia depende de alguna variable observada.

4. Consideraciones estadísticas: Describa los análisis estadísticos que respaldan el diseño del estudio.

Los investigadores utilizaron el software Power Analysis and Sample Size (PASS 2005) para estimar la precisión en torno a una media de exposición a la radiación (p. ej., expresada como porcentaje medio de actividad administrada en un órgano/cuerpo total o dosis media absorbida por órganos basada en Olinda y dosis media efectiva). ). Una muestra de 150 sujetos produce un intervalo de confianza del 95 % igual a una media más o menos 0,16 desviaciones estándar. A partir de un estudio publicado anteriormente de niños con enfermedad de Graves (edades de 7 a 18 años)42, los investigadores estimaron que nuestra muestra de 150 pacientes se puede estratificar en pacientes que recibirán 150-200 Gy y 200-300 Gy. Dadas estas proporciones, los investigadores podrán estimar intervalos de confianza del 95 % específicos del estrato alrededor de las medias con una precisión de 0,32 desviaciones estándar para los dos estratos más pequeños y 0,16 desviaciones estándar para los estratos más grandes.