Radioaktív jodid terápia gyermekkori Graves-betegségben

Elsődleges célok. A kutatók azt javasolják, hogy értékeljék a 131I alkalmazásának biztonságosságát a Graves-kór (GD) miatti hyperthyreosisban szenvedő gyermekeknél. A kutatók a teljes test sugárterhelését mérik a 131II-kezelést követően GD miatt kezelt gyermekeknél. A kutatók felmérik a GD-kezelés hatásait a kromoszómaszerkezetre.

Ezek a tanulmányok Dr. Patrick Zanzonicóval (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), aki a 131I dozimetria szakértője, és Dr. James Tuckerrel (Wayne State University), a sugárzás citogenetikai hatásainak szakértőjével közös erőfeszítéseket foglalnak magukban. A tanulmányok a Floridai Egyetemen és a Baylor Egyetemen GD miatt kezelt gyermekeket vonnak be. Ezeket a tanulmányokat a Floridai Egyetem Klinikai Vizsgálati Központjának Biostatisztikai Támogatási Egysége segítségével tervezték, amely részt vesz az adatelemzésben.

A vizsgált populáció jellemzői. A kutatók összesen 150, 18 évnél fiatalabb GD-vel diagnosztizált beteget vesznek fel. Minden alanyt 131I-vel kell kezelni. Ebben a vizsgálatban a gyermekeket nem véletlenszerűen osztják be a kezelésre, hanem az orvos által előírt kezelés szerint kapják őket. Az életkor és a nemek egyenlő eloszlásának biztosítása érdekében a két gyermekcsoport között a vizsgálók nem (férfi vs nő) és életkor (5-10 év, 10-15 év, 15-18 év) szerint csoportosítják a beiratkozást.

A kívánt mintanagyság elérése érdekében két helyszín vesz fel betegeket: a Baylor College of Medicine és a University of Florida University. Ezeket a webhelyeket a következő okok miatt választották ki. (1) Ezek nagy központok, ahol a radioaktív jodidot évtizedek óta használják. (2) Mindegyik telephelyen nagyszámú gyermeket kezeltek radioaktív jodiddal. (3) Minden telephely rendelkezik számítógépes betegadatbázissal, és ismertek a 131I-vel kezelt gyermekek elérhetőségei. (4) A nyomozók munkakapcsolatban állnak ezeken a helyszíneken együttműködőkkel. A Baylor és a Floridai Egyetem relatív betegszáma alapján a kutatók arra számítanak, hogy a betegek 70%-a Baylorból, 30%-a pedig a Floridai Egyetemről érkezik majd. A mintanagyságot alátámasztó számításokat az alábbi két cél részletezi.

A beteg jogosultsága. A jogosultsági feltételek a következők:

1. A GD diagnózisa kezdeti laboratóriumi vizsgálatokon alapul, amelyek szuppresszált pajzsmirigy-stimuláló hormont (TSH) mutatnak (pl. <0,01); magas összes trijódtironin (T3), magas össz tiroxin (T4) és/vagy szabad T4 szint; emelkedett pajzsmirigy-stimuláló immunglobulin (TSI) titer; a 123I, 131I vagy 99Tc fokozott és diffúz felvétele a pajzsmirigyben.
2. 18 év alatti életkor a GD betegség diagnosztizálása idején.
3. Nemdohányzó szülők. Tantárgy beiratkozás. A Floridai Egyetem Gyermek Pajzsmirigy Központjának és a Baylor Gyermek Endokrinológiai Osztályának gyakorlói azonosítják a vizsgálatban való részvételre alkalmas személyeket. A betegeket a megfelelő beleegyezési/beleegyezési eljárások teljesítése után veszik fel. A gyűjtés időpontjában a vizsgálók rögzítik az életkort, a nemet, a jelenlegi kezelést és a Graves-betegség kezelésének történetét (azaz antitryoid gyógyszereket (ATD-k) és/vagy 131I-terápiát, beleértve a dózist is).

Ezeket a vizsgálatokat csak az orvos által előírt klinikai ellátás részeként 131I-vel kezelt gyermekeken végzik el. A gyermekeket nem kezelik 131I-vel abból a célból, hogy alanyokat generáljanak ehhez a vizsgálathoz.

Miután az orvos és a páciens eldöntötte a kezelést, felajánljuk a részvételt, hogy minden kezelés/életkor/nem kategóriánként kiegyensúlyozott beiratkozást biztosítsunk.

1. Elsődleges cél (1) és másodlagos cél (i): Dozimetria elvégzése a 131I-vel kezelt gyermekek teljes test- és szövetspecifikus sugárterhelésének felmérésére, és ezen adatok alapján a lehetséges rákkockázat meghatározása. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a 131I-vel GD miatt kezelt gyermekek teljes test- és szövetspecifikus sugárterhelésének értékelésére. Elméleti modellezés történt, de ez nem valós adatokon alapult. Az egyes szervek radioaktivitásnak való kitettségének ismerete felhasználható a rosszindulatú daganatok szövetspecifikus kockázatának meghatározására. A kutatók ezért azt javasolják, hogy végezzenek keresztmetszeti dozimetriai vizsgálatot 131I-vel kezelt gyermekeken a szövetspecifikus és az egész test sugárterhelésének meghatározására. Ezeket a tanulmányokat Dr. David Cheng (University of Florida University), Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY) és Dr. James Dziura (University of Florida University) készítette.

   A páciens teljes testtömege és beadott aktivitása. A 131I terápiás hatásának beadásának napján a beteget lemérjük. Közvetlenül a beadás előtt megmérik a 131I terápiás beadott aktivitását egy dóziskalibrátorban 131I beállításon, és rögzítik az aktivitást, valamint a vizsgálat és a beadás dátumát és időpontját. Ezt a tevékenységet a Floridai vagy Baylori Egyetem kezelőorvosai írják fel.

   Gamma kamerás képalkotás. Minden 131I-es gamma-kamerás teljes test szkennelése 20%-os fotocsúcs-energiaablak használatával történik (pl. 364 keV + 10% = 328-400 keV) és 10 cm/perc pásztázási sebesség minden letapogatásnál. A szkennelés hosszát minden egyes páciens számára úgy állítják be, hogy a teljes pácienst magában foglalja, és ugyanazt a szkennelési hosszt használják az adott páciens összes vizsgálatához. Minden egyes teljes testvizsgálat pontos dátuma és időpontja rögzítésre kerül. Az egyes teljes testvizsgálatok beadása utáni időt a 131I beadás dátumától és időpontjától, valamint az egésztest szkennelés dátumától és időpontjától számított időintervallum (órában).

   A szervi és a teljes test aktivitásának meghatározása. A szervi és a teljes test aktivitásának meghatározásához minden beteget saját kalibrációs standardként használnak. A 131I beadása után 30-60 percen belül a páciens konjugált nézetű teljes testvizsgálaton esik át (azaz. névlegesen 0) időpontban van megadva, de az első beadás utáni üreg vagy székletürítés előtt. Ezenkívül az adag beadása után egy napon és négy nappal szkennelést végeznek. Vérmintát (10cc) is vesznek, hogy megmérjék a radioaktív jodid mennyiségét a vérben ezekben az időpontokban, és értékeljék a DNS-károsodás markereit. Minden betegnél a háló (pl. a háttérből kivont) geometriai átlag számlálási arány a teljes testre ennél a kezdeti vizsgálatnál tehát megfelel a beadott aktivitás 100%-ának. Amint megjegyeztük, ezt a vizsgálatot a beadást követően 30-60 perccel kell elvégezni, hogy lehetővé tegyük az aktivitás bizonyos mértékű szétoszlását a testben, így a szóródás és a csillapítás hatásai nagyjából megegyeznek ennél a kezdeti vizsgálatnál, mint a beteg későbbi vizsgálatánál. . A 0-s idő és minden azt követő konjugált nézetű teljes test szkennelésnél a hátsó (alsó detektoros) gamma-kamera kép "tükrözésre" kerül, hogy igazodjon az elülső (felső detektoros) képhez.

   Az érdeklődésre számot tartó régiók (ROI) manuálisan kerülnek megrajzolásra a kérdéses szervek (pajzsmirigy, nyálmirigy, máj, belek, gyomor és húgyhólyag) és a teljes test körül. Minden egyes szerv ROI-ja megrajzolható abban a szkennelésben, amelyben a legjobban látható, majd másolható és beilleszthető a többi egésztest-vizsgálatra, szükség szerint lefordítva és/vagy elforgatva a ROI-t ezeken a többi vizsgálaton, hogy pontosan rákerüljön a szerv. Vegye figyelembe, hogy minden szkennelésnél egyetlen háttér (BG) ROI használható, amely a testen kívül, de a testhez közel van megrajzolva.

   Statisztikai analízis. OLINDA-alapú Szervből felszívódó dózisok és effektív dózisok kiszámítása. Az elnyelt dózisok értékelésére az OLINDA dozimetriai programot fogják használni (11, 76). Az OLINDA-ban a vizsgálók kiválasztják a "töredék és félidő" opciót (az OLINDA "Kinetics Input Form"-jában), és beírják a megfelelő idő-aktivitási függvények legmegfelelőbb paramétereit (A/100% és Ta, és ha alkalmazható, B/100% és Tb) a meghatározott forrásterületekre - pajzsmirigy, nyálmirigy, máj, béltartalom, gyomortartalom, húgyhólyagtartalom, vörös velő és teljes test. Ne feledje, hogy az OLINDA a nulla idejű elfogó értékeket a beadott aktivitás töredékében (nem %-ában) igényli. Kattintson a "hr" rádiógombra a "Felezési egységek" és a "Biological" rádiógombra a "Felezési idők" beállításához. A kutatók az OLINDA-ban is a jód-131-et (I-131) választják nuklidként (az OLINDA "Nuklidbeviteli formája"-ban), modellként pedig azt az anatómiai modellt, amely a legjobban megközelíti a páciens életkorát vagy teljes testtömegét. az OLINDA "Model Input Form"-ban). Ezután válassza ki a "Fő beviteli űrlapot", és kattintson a "Dózisok" gombra a szervdózisok és az effektív dózis kiszámításához.

   A sugárterhelés értékelése. A teljes test- és szervspecifikus sugárterhelésre vonatkozó (fentebb leírt) elsődleges kimeneti mérőszámok eloszlását grafikusan (boxplots) és numerikusan (átlagok, szórások, mediánok, interkvartilis tartományok) foglaljuk össze.

   A sugárterhelést (pl. a 131I abszorbeált dózisa a teljes testben és bizonyos szervekben) a 131I beadott dózisának meghatározott kategóriái között, valamint korcsoportok és nemek szerint hasonlítják össze a varianciaanalízis (ANOVA) segítségével. A vizsgálók azt is értékelik, hogy voltak-e eltérések az eredményekben a vizsgálati helyszínenként. Ha az adatok nem felelnek meg az ANOVA-ban előírt eloszlási feltevéseknek, alternatív, nem paraméteres technikákat (pl. Kruskal-Wallis teszt) figyelembe vesszük. A vizsgálók a beadott 131I dózist a radioaktív anyag abszorbeált dózisával korrelálják a Spearman-féle rangkorreláció segítségével. Minden elemzésben 0,05 alfa-értéket használunk.

2. Elsődleges cél (2) és másodlagos cél (ii): A 131I-vel kezelt gyermekek kromoszómatranszlokációinak értékelése, valamint a kromoszómatranszlokációk értékelése a beteg életkorával és a 131I-expozícióval összefüggésben. Az alacsony szintű, teljes test besugárzása a rák kockázati tényezője 58 . Bizonyos gyógyszerek hosszan tartó alkalmazása bizonyos körülmények között a rák kockázatával is jár. A Graves-betegség jelenlegi 131I-es terápiája gyermekeknél és felnőtteknél elegendő mennyiségű pajzsmirigy eltávolítására irányul ahhoz, hogy pajzsmirigy-alulműködést eredményezzen. Ez a kezelés azonban alacsony szintű egész test besugárzással is jár11. A 131I-vel kezelt felnőtteken végzett vizsgálatok a gyomor- és mellrák előfordulási arányának kismértékű növekedését mutatták ki. Bár azt feltételezték, hogy a gyermekek hajlamosabbak az alacsony szintű besugárzás rákkeltő kockázatára58, nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyek elegendő számú mintát tartalmaznának a 131I-vel kezelt gyermekek hosszú távú rákkockázatának felmérésére.

A legújabb adatok meggyőzően mutatják, hogy a kromoszómatranszlokációk hosszú távú rákkockázattal járnak. A kromoszóma transzlokáció az ionizáló sugárzásnak való kitettség molekuláris jele. Fontos, hogy a transzlokációk a sugárterhelés után évtizedekig fennmaradnak22. Ez a perzisztencia a kromoszómális transzlokációkat az aranystandard aberráció típusává teszi a sugárzási dozimetria elvégzéséhez, amikor az expozíció időpontja és a kiértékelés között késés van. Rendelkezésre állnak a kromoszómális transzlokációkra vonatkozó normatív adatok az életkorra és a nemre vonatkozóan20.

A kutatók ezért azt javasolják, hogy végezzenek megfigyeléses kohorsz vizsgálatot a Graves-kór miatt kezelt gyermekek körében a kromoszómális transzlokáció értékelésére. Ezeket a vizsgálatokat azokon a gyermekeken végzik el, akiknél dozimetriát végeznek, a fent részletezettek szerint. A vizsgálók nem és életkor szerint rétegzik a beiratkozást, hogy biztosítsák e jellemzők összehasonlítható megoszlását. A kromoszóma transzlokációs vizsgálatok a kiinduláskor és a 12 hónapos követéskor.

Kezelés 131I-vel. A betegeket a fent részletezettek szerint 131I-vel kezelik. Minta kollekció. Vérvételre kerül sor a kromoszóma-transzlokáció elemzéséhez a kiinduláskor és 12 hónappal a 131I-kezelés után, vagy műtét vagy ATD-k után. A vérvételhez heparinizált vakutainerrel 5 ml vért veszünk. A rutin flebotómia alkalmával vért vesznek a pajzsmirigyhormon szintjének értékelésére.

1. Mintaméret számítás. A kutatók tesztelni fogják azt a hipotézist, hogy a transzlokációs gyakoriságok magasabbak a 131I-t kapó alanyoknál, mint azoknál az alanyoknál, akik alternatív kezelésben részesülnek (csak ATD vagy műtét) a GD miatt. Mivel egészséges gyermekeknél alacsony a kromoszómatörések szintje20, ha a kromoszómális transzlokáció növekszik, viszonylag kis mintamérettel is lehetővé kell tenni a jelentős növekedések kimutatását. A mintanagyságra vonatkozó becsléseink a Sigurdson által leírt transzlokációs rátákon alapulnak, aki 20 év alatti gyermekeknél 100 sejtekvivalensenként 0,2 transzlokációt figyelt meg. Tekintettel ezekre az alapértékekre és a PASS 2005 Poisson-regressziós modulra, a kutatók úgy becsülték, hogy a 131I-vel kezelt és 135 ATD-vel vagy műtéttel kezelt gyermekből álló minta 80%-os teljesítményt biztosít a kétoldali 0,05 szignifikanciaszinten a betegség kimutatására. a kromoszóma transzlokációs ráta megduplázódása a két betegcsoport között 12 hónappal a tre. A nyomozók arra törekednek, hogy a gyerekek 1/3-a a következő korcsoportok mindegyikében legyen: 5-10 éves, 10-15 éves, 15-18 éves korig. A vizsgálók minden csoportba 150 alanyt vesznek fel, hogy a nyomon követés során felmerülő 10%-os veszteséget figyelembe vegyék.
2. FISH-teszt kromoszóma-rendellenességek kimutatására. Dr. Tucker laboratóriumának személyzete Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) teljes kromoszómafestő szondák segítségével határozza meg a kromoszóma transzlokáció gyakoriságát. Minden mintát kódolnak, hogy a Tucker laboratórium ne ismerje meg az alanyok sugárterhelési történetét. A sejttenyésztést a flebotómia után 24-48 órával kezdik meg Dr. Tucker laboratóriumában, és rutin citogenetikai módszerek szerint dolgozzák fel. Körülbelül 1800 metafázisú sejtet értékelnek ki alanyonként, és ez 1800 x 0,56 = 1000 metafázisú sejtnek felel meg (sejtekvivalensként definiálva; CE), mintha a teljes genomot pontozták volna. A sejtekben előforduló összes transzlokációt számba veszik, és a 100 CE-nkénti transzlokáció gyakoriságát használják függő változóként a statisztikai elemzésekben.

3. Adatelemzés. Az adatok elemzése a Floridai Egyetem Klinikai Vizsgálati Központjának biostatisztikai részlegével együttműködésben történik. Az összes elemzést a SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) használatával hajtják végre, a statisztikai szignifikancia értékeléséhez használt kétoldalú 0,05 I. típusú hibával. A gyakorisági eloszlásokat és a hiányosságokat minden változónál megvizsgáljuk. A további elemzések során a kutatók figyelmen kívül hagyják a homogén eloszlású vagy nagyfokú hiányzó és alulreprezentált szintekkel összecsukható kategorikus változókat. A független változók közötti asszociációkat Spearman korrelációs együtthatók, főkomponensek és hierarchikus klaszterezés (PROC VARCLUS) segítségével vizsgáljuk.

   A demográfiai (a gyermek és az elsődleges gondozónő életkora, neme és faja), társadalmi-gazdasági (szülői végzettség és jövedelem) és klinikai változókat (pl. Graves-kór időtartama, ATD-kezelés és 131I-dózis) összehasonlítják a két kezelési csoport között a kiinduláskor. folytonos változókhoz t-próbát, kategorikus változókhoz khi-négyzet próbát használva. Az értelmes klinikai különbségeket a kromoszómális transzlokáció alább ismertetett többváltozós elemzése jelenti és korrigálja.

   (ii) A kromoszómális transzlokációs gyakoriságok összehasonlítása. A kromoszómális transzlokációk számát a kiinduláskor és a kezelés után 12 hónappal az átlagok és a konfidenciaintervallumok használatával határozzák meg. Ezeket az adatokat az egészséges gyermekekre vonatkozó adatainkkal is összehasonlítjuk.

   A kutatók összehasonlítják a kromoszómális transzlokációk számát az alapvonalon és 12 hónap után a csoportok között egy többváltozós modellben, nulla felfúvódású Poisson vegyes modell elemzésével69. A nullával felfújt Poisson-modell alkalmazkodik a megnövekedett szóráshoz, amely a nagy arányú nullákat tartalmazó számlálási adatokra jellemző. Továbbá a véletlenszerű hatások bevonásával a vegyes modellelemzés lehetővé teszi az ismételt megfigyelésekből származó korrelációt. A vegyes modell a hiányos megfigyeléseket (pl. nyomon követés miatt elveszett) feltételezve, hogy a megfigyelt adatok mellett a hiányzó adatok nem függenek a nem megfigyelt értékektől.

   A következő rögzített hatások kerülnek alkalmazásra: kezelési csoport (131I kezelés kontra műtét vagy ATD csoport), kiválasztott kovariánsok (pl. gyermek kora és neme, 131I dózis, szülői végzettség vagy jövedelem), idő (alapállapot és 12 hónapos korban) és idő kezelési csoport interakciója alapján. Véletlenszerű hatást fogunk használni a kromoszóma transzlokációk kiindulási száma és a 12 hónap közötti lehetséges korreláció figyelembevételére ugyanazon alany esetében. A kutatók azt is megvizsgálják, hogy a kezelés kromoszómatranszlokációra gyakorolt ​​hatását módosítja-e a gyermek életkora és a kapott sugárdózis, háromirányú interakciós kifejezésekkel a kezelés, az életkor és az idő vagy a kezelés, a sugárdózis és az idő között.

   Számos stratégiát alkalmaznak annak érdekében, hogy figyelembe vegyék a hiányzó adatok valószínűségét a tanulmány során. A megelőzés a legkézenfekvőbb és leghatékonyabb módja a torzítás és a hiányzó adatok miatti teljesítményvesztés szabályozásának. A levelezőlapos és telefonos látogatási emlékeztetőket a protokollban meghatározott átvételi időpontok előtt kézbesítjük a résztvevőknek. A vizsgálatba való belépéskor alternatív kapcsolattartókat azonosítanak, hogy minimalizálják a nyomon követési veszteséget. Az időben történő adatbevitel a heti hiányzó adatjelentésekkel kombinálva protokollokat indít el a hiányzó adatelemek vagy eredményértékelés nyomon követésére és lekérésére. Ezen megelőzési erőfeszítések ellenére ésszerű feltételezni, hogy hiányoznak adatok. Az elsődleges elemzési módszer egy valószínűség-alapú vegyes modellt fog használni, amely a hiányos megfigyeléseket veszi figyelembe, és azzal a feltételezéssel működik, hogy a hiányzó adatok véletlenszerűen hiányoznak (MAR)69. A hiányzó adatminták és a lemorzsolódás okai összehasonlításra kerülnek a kezelési csoportok között. T-teszteket, kereszttáblázatokat és logisztikus regressziót használunk annak értékelésére, hogy az elvonás függ-e bármely megfigyelt változótól.

4. Statisztikai megfontolások: Mutassa be azokat a statisztikai elemzéseket, amelyek alátámasztják a vizsgálat tervezését.

A vizsgálók a Power Analysis and Sample Size szoftvert (PASS 2005) használták a sugárterhelés átlaga körüli pontosság becslésére (például a beadott aktivitás átlagos százalékában kifejezve egy szervben/teljes testben vagy Olinda-alapú átlagos szervi elnyelt dózisban és átlagos effektív dózisban). ). Egy 150 alanyból álló minta 95%-os konfidencia intervallumot produkál, ami megegyezik az átlagos plusz-mínusz 0,16 szórással. A Graves-kórban szenvedő (7-18 éves) gyermekekről szóló, korábban publikált tanulmányból42 a kutatók úgy becsülték, hogy a mi 150 betegből álló mintánk olyan betegekre osztható, akik 150-200 Gy és 200-300 Gy kapnak. Ezen arányok ismeretében a vizsgálók képesek lesznek megbecsülni az átlagok körüli rétegspecifikus 95%-os konfidencia intervallumokat a két kisebb réteg esetében 0,32 szórással, a nagyobb rétegeknél pedig 0,16 szórással.