Radioaktiivinen jodidihoito lasten Gravesin taudin hoitoon

Ensisijaiset tavoitteet. Tutkijat ehdottavat 131I:n käytön turvallisuuden arvioimista lapsille, joilla on Gravesin taudista (GD) johtuva kilpirauhasen liikatoiminta. Tutkijat mittaavat koko kehon säteilyaltistuksen 131II-hoidon jälkeen lapsilla, joita hoidetaan GD:n vuoksi. Tutkijat arvioivat GD-hoidon vaikutuksia kromosomien rakenteeseen.

Näissä tutkimuksissa tehdään yhteistyötä tohtori Patrick Zanzonicon (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), joka on 131I-dosimetrian asiantuntija, ja tohtori James Tuckerin (Wayne State University), joka on säteilyn sytogeneettisten vaikutusten asiantuntija. Tutkimuksiin osallistuu Floridan yliopistossa ja Baylorin yliopistossa GD:tä hoidettuja lapsia. Nämä tutkimukset on suunniteltu Floridan yliopiston kliinisen tutkimuksen keskuksen Biostatistiikkatukiyksikön avulla, joka osallistuu tietojen analysointiin.

Tutkimuspopulaation ominaisuudet. Tutkijat rekrytoivat yhteensä 150 alle 18-vuotiasta potilasta, joilla on diagnosoitu GD. Kaikki kohteet tulee hoitaa 131I:llä. Tässä tutkimuksessa lapsia ei satunnaisteta hoitoon, vaan heitä hoidetaan lääkärin määräämän hoidon mukaan. Varmistaakseen iän ja sukupuolen tasaisen jakautumisen kahden lapsiryhmän välillä tutkijat jakavat ilmoittautumiset sukupuolen (mies vs. nainen) ja iän (5-10 v., 10-15 v., 15-18 v.) mukaan.

Kaksi paikkaa rekisteröi potilaita halutun näytekoon saavuttamiseksi: Baylor College of Medicine ja University of Florida University. Nämä sivustot on valittu seuraavista syistä. (1) Nämä ovat suuria keskuksia, joissa radioaktiivista jodidia on käytetty vuosikymmeniä. (2) Jokainen laitos on käsitellyt suuria määriä lapsia radioaktiivisella jodidilla. (3) Jokaisella sivustolla on tietokoneistettu potilastietokanta, ja 131I:llä hoidettujen lasten yhteystiedot ovat tiedossa. (4) Tutkijoilla on työsuhteet yhteistyökumppaneiden kanssa näillä paikoilla. Baylorin ja Floridan yliopiston suhteellisten potilasmäärien perusteella tutkijat arvioivat, että 70 % potilaista tulee Baylorista ja 30 % Floridan yliopistosta. Otoskokoa tukevat laskelmat on kuvattu alla kummassakin kahdessa tavoitteessa.

Potilaan kelpoisuus. Kelpoisuuskriteerit sisältävät seuraavat:

1. GD-diagnoosi, joka perustuu alustaviin laboratoriotutkimuksiin, jotka osoittavat kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) heikkenemistä (ts. <0,01); korkea kokonaistrijodityroniinin (T3), korkea kokonaistyroksiinin (T4) ja/tai vapaan T4:n taso; kohonnut kilpirauhasta stimuloiva immunoglobuliini (TSI) tiitteri; lisääntynyt ja hajanainen 123I:n, 131I:n tai 99Tc:n otto kilpirauhasessa.
2. Ikä <18 vuotta GD-sairauden diagnoosin aikaan.
3. Tupakoimattomat vanhemmat. Aiheen ilmoittautuminen. Floridan yliopiston Pediatric Thyroid Centerin ja Baylorin lasten endokrinologian osaston lääkärit määrittelevät tutkimukseen osallistuvat henkilöt. Potilaat rekisteröidään, kun asianmukaiset suostumus-/suostumusmenettelyt on täytetty. Keräyksen yhteydessä tutkijat tallentavat iän, sukupuolen, nykyisen hoidon ja Gravesin taudin hoitohistorian (eli kilpirauhasen vastaiset lääkkeet (ATD) ja/tai 131I-hoito mukaan lukien annos).

Nämä tutkimukset suoritetaan vain lapsille, joita hoidetaan 131I:llä osana lääkärin määräämää kliinistä hoitoa. Lapsia ei hoideta 131I:llä ainoastaan ​​koehenkilöiden luomiseksi tätä tutkimusta varten.

Kun lääkäri ja potilas ovat päättäneet hoidosta, potilaalle tarjotaan osallistumista, jotta saadaan tasapainoinen ilmoittautuminen jokaiseen hoito-/ikä-/sukupuoliluokkaan.

1. Ensisijainen tavoite (1) ja toissijainen tavoite (i): Suorita dosimetria 131I:llä hoidettujen lasten koko kehon ja kudosten spesifisen säteilyaltistuksen arvioimiseksi ja mahdollisen syöpäriskin määrittämiseksi näistä tiedoista. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja koko kehon ja kudosten spesifisen säteilyaltistuksen arvioimiseksi lapsille, joita hoidetaan 131I:llä GD:n vuoksi. Teoreettista mallinnusta on tehty, mutta tämä ei ole perustunut todelliseen tietoon. Tiettyjen elinten radioaktiivisuudelle altistumisen tuntemista voidaan käyttää määritettäessä kudoskohtaista riskiä pahanlaatuisille kasvaimille. Näin ollen tutkijat ehdottavat poikkileikkausdosimetriatutkimuksen tekemistä 131I:llä hoidetuilla lapsilla kudosspesifisen ja koko kehon säteilyaltistuksen määrittämiseksi. Nämä tutkimukset ovat suunnitelleet tohtori David Cheng (University of Florida University), tohtori Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY) ja tohtori James Dziura (University of Florida University).

   Potilaan kokonaiskehon massa ja annettu aktiivisuus. Potilas punnitaan 131I:n terapeuttisen aktiivisuuden antamispäivänä. Välittömästi ennen antoa 131I:n terapeuttinen annettu aktiivisuus mitataan annoskalibraattorilla 131I-asetuksella, ja aktiivisuus sekä määrityksen ja antamisen päivämäärät ja kellonajat kirjataan. Tämän toiminnan määrää Floridan tai Baylorin yliopiston hoitavat lääkärit.

   Gamma-kamerakuvaus. Kaikki 131I-gammakameran koko kehon skannaus suoritetaan käyttämällä 20 % valohuipun energiaikkunaa (ts. 364 keV + 10 % = 328 - 400 keV) ja skannausnopeus 10 cm/min kaikissa skannauksissa. Skannauksen pituus asetetaan kullekin potilaalle siten, että se sisältää koko potilaan, ja samaa skannauspituutta käytetään kaikissa tietyn potilaan skannauksissa. Jokaisen koko kehon skannauksen tarkat päivämäärät ja kellonajat tallennetaan. Kunkin kokovartaloskannauksen antamisen jälkeinen aika lasketaan ajanjaksona (tunteina) 131I:n antamisen päivämäärästä ja kellonajasta sekä koko kehon skannauksen päivämäärästä ja kellonajasta.

   Elin- ja koko kehon toiminnan määrittäminen. Elin- ja koko kehon aktiivisuuden määrittämisessä käytetään jokaista potilasta omana kalibrointistandardinaan. Potilaalle tehdään konjugaattikuva koko kehosta 30–60 minuutin kuluessa 131I:n antamisen jälkeen (ts. nimellisesti ajankohtana 0), mutta ennen ensimmäistä annon jälkeistä tyhjyyttä tai suolen liikettä. Lisäksi skannaukset suoritetaan yhtenä päivänä ja neljänä päivänä annoksen antamisen jälkeen. Verinäyte (10cc) otetaan myös veren radioaktiivisen jodidin määrän mittaamiseksi näinä aikoina ja DNA-vauriomerkkien arvioimiseksi. Jokaiselle potilaalle verkko (esim. taustasta vähennetty) koko kehon geometrinen keskiarvo tässä alustavassa skannauksessa vastaa siten 100 % annetusta aktiivisuudesta. Kuten todettiin, tämä skannaus suoritetaan 30–60 minuuttia annon jälkeen, jotta aktiivisuus hajaantuu jossain määrin koko kehoon, jolloin sironnan ja vaimennuksen vaikutukset ovat karkeasti samat tässä ensimmäisessä skannauksessa kuin potilaan myöhemmissä skannauksissa. . Aika-0 ja jokaista seuraavaa konjugaattinäkymän koko kehon skannausta varten taka (alailmaisimen) gammakamerakuva "peilataan" sen kohdistamiseksi anteriorisen (ylemmän ilmaisimen) kuvan kanssa.

   Kiinnostavat alueet (ROI) piirretään manuaalisesti kiinnostavien elinten (kilpirauhanen, sylkirauhaset, maksa, suolet, mahalaukku ja virtsarakko) ja koko kehon ympärille. Jokaisen elimen ROI voidaan piirtää skannauksessa, jossa se on parhaiten visualisoitu, ja sitten kopioida ja liittää muihin koko kehon skannauksiin, kääntäen ja/tai kiertämällä ROI:ta tarpeen mukaan näissä muissa skannauksissa sen kohdistamiseksi tarkasti urut. Huomaa, että jokaisessa skannauksessa voidaan käyttää yhtä taustan (BG) ROI:ta, joka on piirretty kehon ulkopuolelle mutta lähelle kehoa.

   Tilastollinen analyysi. OLINDA-pohjainen elimeen imeytyneiden annosten ja tehokkaan annoksen laskenta. Absorboituneiden annosten arvioinnissa käytetään OLINDA-annosmittariohjelmaa (11, 76). OLINDAssa tutkijat valitsevat "Murto- ja puoliajat" -vaihtoehdon (OLINDAn "Kinetics Input Form" -lomakkeessa) ja syöttävät vastaavien aika-aktiivisuusfunktioiden parhaiten sopivat parametrit (A/100 % ja Ta ja jos sovellettavissa, B/100% ja Tb) määritellyille lähdealueille - kilpirauhanen, sylkirauhaset, maksa, suolen sisältö, mahan sisältö, virtsarakon sisältö, punaydin ja koko keho. Huomaa, että OLINDA vaatii nollaajan leikkausarvot murto-osissa (ei %) annetusta aktiivisuudesta. Napsauta "hr"-valintanappia "Half-life Units"-kohdalle ja "Biological"-valintanappia "Puoliintumisajat". Myös OLINDAssa tutkijat valitsevat jodi-131:n (I-131") nuklidiksi (OLINDAn "Nuclide Input Form" -muodossa) ja malliksi anatomisen mallin, joka parhaiten vastaa potilaan ikää tai kokonaispainoa ( OLINDA:n "Mallin syöttölomakkeessa"). Valitse sitten "Pääsyöttölomake" ja napsauta "Doses"-painiketta laskeaksesi elinannokset ja efektiivisen annoksen.

   Säteilyaltistuksen arviointi. Koko kehon ja elinkohtaisen säteilyaltistuksen (kuvattu edellä) ensisijaisten tulosmittausten jakaumat esitetään graafisesti (boxplots) ja numeerisesti (keskiarvot, keskihajonnat, mediaanit, kvartiilivälit).

   Säteilyaltistusta (esim. 131I:n absorboitunut annos koko kehossa ja tietyissä elimissä) verrataan annetun 131I-annoksen tiettyjen luokkien sekä ikäryhmien ja sukupuolen välillä käyttämällä varianssianalyysiä (ANOVA). Tutkijat arvioivat myös, oliko tuloksissa eroja tutkimuspaikkakohtaisesti. Jos tiedot eivät ole ANOVA:n edellyttämien jakautumisoletusten mukaisia, vaihtoehtoisia ei-parametrisia tekniikoita (esim. Kruskal-Wallis testi) otetaan huomioon. Tutkijat korreloivat annetun 131I-annoksen radioaktiivisen aineen absorboituneen annoksen kanssa käyttämällä Spearmanin rankkorrelaatiota. Kaikissa analyyseissä käytetään alfaa 0,05.

2. Ensisijainen tavoite (2) ja toissijainen tavoite (ii): Arvioi kromosomitranslokaatioita 131I:llä hoidetuilla lapsilla ja arvioi kromosomitranslokaatioita suhteessa potilaan ikään ja 131I-altistukseen. Matalatasoinen koko kehon säteilytys on syövän riskitekijä 58 . Tiettyjen lääkkeiden pitkäkestoiseen käyttöön liittyy joissakin tapauksissa myös syöpäriski. Nykyinen 131I-hoito lasten ja aikuisten Gravesin taudin hoitoon tähtää riittävän suuren kilpirauhasen ablaatioon aiheuttaen kilpirauhasen vajaatoimintaa. Tämä hoito liittyy kuitenkin myös matalan tason koko kehon säteilytykseen11. Tutkimukset aikuisilla, joita on hoidettu 131I:llä, ovat paljastaneet pientä lisääntymistä maha- ja rintasyöpätapauksissa. Vaikka on ehdotettu, että lapset ovat alttiimpia matalan tason säteilytyksen syöpää aiheuttaville riskeille58, ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi riittävä otoskoko 131I:llä hoidetun lasten pitkän aikavälin syöpäriskin arvioimiseksi.

Viimeaikaiset tiedot osoittavat vakuuttavasti, että kromosomitranslokaatiot liittyvät pitkäaikaisiin syöpäriskeihin. Kromosomitranslokaatiot ovat molekyylien merkki altistumisesta ionisoivalle säteilylle. Tärkeää on, että translokaatiot jatkuvat vuosikymmeniä säteilyaltistuksen jälkeen22. Tämä pysyvyys tekee kromosomitranslokaatioista kultaisen standardin aberraatiotyypin säteilyannosmittauksen suorittamiseen, kun altistusajan ja arvioinnin välillä on viive. Normaalia tietoa kromosomitranslokaatioista on saatavilla iän ja sukupuolen mukaan20.

Siksi tutkijat ehdottavat havainnoivan kohorttitutkimuksen tekemistä Gravesin taudin vuoksi hoidetuilla lapsilla kromosomaalisen translokaation arvioimiseksi. Nämä tutkimukset suoritetaan lapsille, joille suoritetaan dosimetria, kuten edellä on kuvattu. Tutkijat jakavat ilmoittautumiset sukupuolen ja iän mukaan varmistaakseen näiden ominaisuuksien vertailukelpoisen jakautumisen. Kromosomien translokaatiotutkimukset lähtötilanteessa ja 12 kuukauden seurannassa.

Hoito 131I:llä. Potilaita hoidetaan 131I:llä edellä kuvatulla tavalla. Näytekokoelma. Veri otetaan kromosomien translokaatioanalyysiä varten lähtötilanteessa ja 12 kuukautta 131I-hoidon jälkeen tai leikkauksen tai ATD:n jälkeen. Verenottoa varten käytetään heparinisoitua vacutaineria 5 ml:n verta keräämiseen. Veri otetaan rutiininomaisen flebotomian yhteydessä kilpirauhashormonitason arvioimiseksi.

1. Otoskoon laskeminen. Tutkijat testaavat hypoteesia, jonka mukaan translokaatiotaajuudet ovat korkeammat 131I:tä saavilla koehenkilöillä verrattuna potilaisiin, jotka saavat vaihtoehtoista hoitoa (vain ATD tai leikkaus) GD:n vuoksi. Koska terveillä lapsilla on vähän kromosomikatkoja20, jos kromosomien translokaatio lisääntyy, pitäisi olla mahdollista havaita merkittävät lisäykset suhteellisen pienellä otoskoolla. Otoskokoarviomme perustuvat Sigurdsonin kuvaamiin translokaationopeuksiin. Hän havaitsi alle 20-vuotiailla lapsilla 0,2 translokaatiota 100 soluekvivalenttia kohden. Kun otetaan huomioon nämä lähtötasot ja käyttämällä PASS 2005 -moduulia Poisson-regressiota varten, tutkijat arvioivat, että 135 lapsen, jotka on hoidettu 131I:llä ja 135 lapsella, jotka on hoidettu ATD:llä tai leikkauksella, otos antaa 80 %:n tehon kaksipuolisella 0,05:n merkitsevyystasolla havaitsemaan kromosomien translokaationopeuden kaksinkertaistuminen kahden potilasryhmän välillä 12 kuukauden kuluttua tre. Tutkijat pyrkivät siihen, että 1/3 lapsista on kussakin seuraavista ikäryhmistä: 5-10 v., 10-15 v., 15-18 v. Tutkijat rekisteröivät 150 koehenkilöä kuhunkin ryhmään, jotta seurannan mahdollinen 10 % menetys voidaan ottaa huomioon.
2. FISH-määritys kromosomipoikkeavuuksien varalta. Tohtori Tuckerin laboratorion henkilökunta määrittää kromosomien translokaatioiden tiheyden käyttämällä FISH-kokoisten kromosomien maalauskoettimia. Kaikki näytteet koodataan, jotta Tucker-laboratorio ei tiedä koehenkilöiden säteilyaltistushistoriaa. Soluviljelmät aloitetaan 24-48 tuntia flebotomian jälkeen Dr. Tuckerin laboratoriossa ja käsitellään rutiininomaisten sytogeneettisten menetelmien mukaisesti. Noin 1 800 metafaasisolua arvioidaan henkilöä kohden, ja tämä vastaa 1 800 x 0,56 = 1 000 metafaasisolua (määritelty soluekvivalenteiksi; CE), ikään kuin koko genomi olisi pisteytetty. Kaikki soluissa tapahtuneet translokaatiot luetellaan ja translokaatioiden tiheyttä 100 CE:tä kohti käytetään riippuvaisena muuttujana tilastollisissa analyyseissä.

3. Tietojen analysointi. Tietojen analysointi suoritetaan yhteistyössä Floridan yliopiston kliinisen tutkimuksen keskuksen biostatistiikkayksikön kanssa. Kaikki analyysit suoritetaan käyttämällä SAS v9.2:ta (SAS Institute, Cary, NC) kaksipuolisella 0,05 tyypin I virheellä, jota käytetään tilastollisen merkitsevyyden arvioimiseen. Kunkin muuttujan taajuusjakaumia ja puuttumista tarkastellaan. Tutkijat jättävät huomioimatta jatkoanalyyseissä muuttujia, joilla on homogeeninen jakauma tai suuri puuttumisaste, ja romahtavat kategorialliset muuttujat, joiden taso on aliedustettu. Riippumattomien muuttujien välisiä assosiaatioita tarkastellaan Spearman-korrelaatiokertoimien, pääkomponenttien ja hierarkkisen klusteroinnin (PROC VARCLUS) avulla.

   Demografisia (lapsen ja ensisijaisen huoltajan ikä, sukupuoli ja rotu), sosioekonomisia (vanhempien koulutus ja tulot) ja kliinisiä muuttujia (esim. Gravesin taudin kesto, ATD-hoito ja 131I-annos) verrataan kahden hoitoryhmän välillä lähtötasolla. käyttäen t-testejä jatkuville muuttujille ja chi-neliötestejä kategorisille muuttujille. Merkittävät kliiniset erot raportoidaan ja niitä mukautetaan alla kuvatussa kromosomaalisen translokaation monimuuttujaanalyysissä.

   (ii) Kromosomien translokaatiotaajuuksien vertailu. Kromosomaalisten translokaatioiden lukumäärä lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua hoidon jälkeen määritetään käyttäen keinoja ja luottamusväliä. Näitä tietoja verrataan myös terveiden lasten tietoihimme.

   Tutkijat vertaavat kromosomitranslokaatioiden määrää lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua ryhmien välillä monimuuttujamallissa käyttämällä nollapaisutettua Poisson-sekoitusmallianalyysiä69. Nollapaisutettu Poisson-malli ottaa huomioon lisääntyneen varianssin, joka on tyypillistä laskentatiedoille, joissa on suuri osuus nollia. Lisäksi sekamallianalyysi mahdollistaa satunnaisten vaikutusten sisällyttämisen korrelaation toistuvista havainnoista. Sekoitettu malli ottaa huomioon myös yksilöt, joiden havainnot ovat epätäydellisiä (esim. menetetty seurantaan) olettaen, että havaittujen tietojen perusteella puuttuvat tiedot eivät ole riippuvaisia ​​havaitsemattomista arvoista.

   Seuraavia kiinteitä vaikutuksia käytetään: hoitoryhmä (131I-hoito vs. leikkaus tai ATD-ryhmä), valitut yhteismuuttujat (esim. lapsen ikä ja sukupuoli, 131I-annos, vanhempien koulutus tai tulot), aika (perustilanne ja 12 kuukauden kohdalla) ja aika hoitoryhmän vuorovaikutuksen perusteella. Satunnaisvaikutusta käytetään mahdollisen korrelaation huomioon ottamiseksi lähtötilanteessa tapahtuneiden kromosomaalisten translokaatioiden määrän ja 12 kuukauden välillä samalle henkilölle. Tutkijat selvittävät myös, muuttaako hoidon vaikutus kromosomitranslokaatioihin lapsen ikä ja saama säteilyannos sisällyttämällä kolmisuuntaiset vuorovaikutustermit hoidon, iän ja ajan tai hoidon, säteilyannoksen ja ajan välille.

   Useita strategioita määrätään puuttuvien tietojen todennäköisyyden huomioon ottamiseksi tämän tutkimuksen aikana. Ennaltaehkäisy on ilmeisin ja tehokkain tapa hallita vääristymiä ja puuttuvien tietojen aiheuttamaa tehonmenetystä. Postikortti- ja puhelinkäyntimuistutukset toimitetaan osallistujille ennen protokollassa määriteltyjä noutoaikoja. Vaihtoehtoiset yhteyshenkilöt tunnistetaan tutkimukseen tullessa, jotta minimoidaan seurannan menetys. Oikea-aikainen tietojen syöttäminen yhdistettynä viikoittaisiin puuttuviin tietoraportteihin käynnistää protokollat ​​puuttuvien tietokohteiden tai tulosarvioiden seuraamiseksi ja hankkimiseksi. Näistä ehkäisytoimista huolimatta on kohtuullista olettaa, että puuttuu tietoja. Ensisijainen analyysimenetelmä käyttää todennäköisyyteen perustuvaa sekamallia, joka ottaa huomioon epätäydelliset havainnot ja toimii sillä oletuksella, että puuttuvat tiedot puuttuvat satunnaisesti (MAR)69. Puuttuvat datamallit ja keskeyttämisen syyt verrataan hoitoryhmien välillä. T-testejä, ristikkäistaulukoita ja logistista regressiota käytetään arvioimaan, onko vetäytyminen riippuvainen havaituista muuttujista.

4. Tilastolliset näkökohdat: Kuvaa tilastolliset analyysit, jotka tukevat tutkimuksen suunnittelua.

Tutkijat käyttivät Power Analysis and Sample Size -ohjelmistoa (PASS 2005) arvioidakseen tarkkuutta keskimääräisen säteilyaltistuksen ympärillä (esim. ilmaistuna keskimääräisenä prosentteina annetusta aktiivisuudesta elimessä/koko kehossa tai Olindaan perustuvana keskimääräisenä elimen absorboituneena annoksena ja keskimääräisenä efektiivisenä annoksena ). 150 koehenkilön näyte tuottaa 95 %:n luottamusvälin, joka vastaa keskiarvoa plus tai miinus 0,16 standardipoikkeamaa. Aiemmin julkaistussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin lapsia, joilla on Gravesin tauti (ikä 7–18 vuotta)42, tutkijat arvioivat, että 150 potilaan otoksemme voidaan jakaa potilaiksi, jotka saavat 150–200 Gy ja 200–300 Gy. Nämä suhteet huomioon ottaen tutkijat pystyvät arvioimaan osiokohtaiset 95 %:n luottamusvälit keskiarvojen ympärillä 0,32 keskihajonnan tarkkuudella kahdelle pienemmälle ositteelle ja 0,16 keskihajonnan tarkkuudelle suuremmille kerroksille.