小儿格雷夫斯病的放射性碘治疗

主要目标。 研究人员建议评估 131I 在因 Graves 病 (GD) 引起的甲状腺功能亢进儿童中使用的安全性。 研究人员将测量接受 GD 治疗的儿童接受 131II 治疗后的全身辐射暴露量。 研究人员将评估 GD 治疗对染色体结构的影响。

这些研究将涉及与 131I 剂量测定专家 Patrick Zanzonico 博士（Memorial Sloan-Kettering 癌症中心）和辐射细胞遗传学效应专家 James Tucker 博士（韦恩州立大学）的合作。 这些研究将涉及在佛罗里达大学和贝勒大学接受 GD 治疗的儿童。 这些研究是在佛罗里达大学临床研究中心生物统计学支持部门的帮助下设计的，该部门将参与数据分析。

研究人群的特征。 研究人员将招募总共 150 名诊断为 GD 且年龄小于 18 岁的患者。 所有受试者都将接受 131I 治疗。 在此试验中，儿童不会随机接受治疗，而是按照医生规定的护理进行治疗。 为确保两组儿童的年龄和性别分布均等，调查人员按性别（男性与女性）和年龄（5-10 岁、10-15 岁、15-18 岁）对入学进行分层。

两个地点将招募患者以达到所需的样本量：贝勒医学院和佛罗里达大学。 选择这些站点的原因如下。 (1) 这些是几十年来使用放射性碘化物的大型中心。 (2) 各站点已对大量儿童进行放射性碘化物治疗。 (3) 每个站点都有计算机化的患者数据库，并且已知接受 131I 治疗的儿童的联系信息。 (4) 调查人员与这些地点的合作者有工作关系。 根据贝勒和佛罗里达大学的相对患者数量，研究人员预计 70% 的患者将来自贝勒，30% 来自佛罗里达大学。 支持样本量的计算在以下两个目标中均有详细说明。

患者资格。 资格标准包括以下内容：

1. GD 的诊断基于初步实验室研究显示促甲状腺激素 (TSH) 受到抑制（即 <0.01);高总三碘甲状腺原氨酸 (T3)、高总甲状腺素 (T4) 和/或游离 T4 水平；甲状腺刺激性免疫球蛋白 (TSI) 滴度升高；甲状腺对 123I、131I 或 99Tc 的摄取增加和扩散。
2. GD 病诊断时年龄 <18 岁。
3. 不吸烟的父母。 学科招生。 佛罗里达大学儿科甲状腺中心和贝勒儿科内分泌科的从业者将确定符合条件的个人参与研究。 在满足适当的同意/同意程序后，将招募患者。 在收集时，研究人员将记录格雷夫斯病的年龄、性别、当前治疗和治疗史（即抗甲状腺药物 (ATD) 和/或 131I 治疗，包括剂量）。

这些研究将仅对接受 131I 治疗的儿童进行，作为医生规定的临床护理的一部分。 儿童不会仅出于为本研究生成受试者的目的而接受 131I 治疗。

在医生和患者决定治疗后，患者将被提供参与，以便为每个治疗/年龄/性别类别提供平衡的注册。

1. 主要目标 (1) 和次要目标 (i)：执行剂量测定以评估接受 131I 治疗的儿童的全身和组织特异性辐射暴露，并根据这些数据确定潜在的癌症风险。 目前，尚无数据可用于评估接受 131I 治疗 GD 的儿童的全身和组织特异性辐射暴露。 理论建模已经完成，但这还没有基于实际数据。 了解特定器官暴露于放射性可用于确定恶性肿瘤的组织特异性风险。 因此，研究人员建议对接受 131 I 治疗的儿童进行横断面剂量测定研究，以确定组织特异性和全身辐射暴露。 这些研究由 David Cheng 博士（佛罗里达大学）、Patrick Zanzonico 博士（Memorial Sloan-Kettering 癌症中心；纽约）和 James Dziura 博士（佛罗里达大学）设计。

   患者的全身质量和管理的活动。 在施用 131 I 治疗性施用活性的当天，将对患者进行称重。 在施用之前，将在剂量校准器中以 131I 设置测量 131I 的治疗施用活性，并记录活性以及测定和施用的日期和时间。 这项活动将由佛罗里达大学或贝勒大学的主治医师开具处方。

   伽马相机成像。 所有 131I 伽玛相机全身扫描都将使用 20% 光峰能量窗口（即 364 keV + 10% = 328 至 400 keV)，所有扫描的扫描速度均为 10 cm/min。 将为每个患者设置扫描长度以包括整个患者，并且相同的扫描长度将用于给定患者的所有扫描。 将记录每次全身扫描的确切日期和时间。 每次全身扫描给药后的时间将计算为131I给药日期和时间与全身扫描日期和时间的时间间隔（以小时为单位）。

   器官和全身活动的测定。 器官和全身活动的测定将使用每个患者作为他或她自己的校准标准。 患者将在 131I 给药后 30 至 60 分钟内接受共轭视图全身扫描（即 名义上指定为时间 0)，但在第一次给药后排便或排便之前。 此外，将在给药后一天和四天进行扫描。 还将抽取血样 (10cc) 以测量此时血液中放射性碘的含量，并评估 DNA 损伤标记物。 对于每位患者，网络（即 因此，此初始扫描全身的减去背景）几何平均计数率对应于管理活动的 100%。 如前所述，此扫描将在给药后 30 至 60 分钟进行，以允许活动在全身分散，因此此初始扫描的散射和衰减效果与患者的后续扫描大致相同. 对于时间 0 和每个后续的共轭视图全身扫描，后（下探测器）伽马相机图像被“镜像”以将其与前（上探测器）图像对齐。

   感兴趣区域 (ROI) 将在感兴趣的器官（甲状腺、唾液腺、肝脏、肠、胃和膀胱）和全身周围手动绘制。 对于每个器官，其 ROI 可以在其最佳可视化的扫描中绘制，然后复制并粘贴到其他全身扫描上，根据需要在这些其他扫描上平移和/或旋转 ROI，以准确地将其叠加在器官。 请注意，对于每次扫描，可以使用绘制在身体外部但靠近身体的单个背景 (BG) ROI。

   统计分析。 基于 OLINDA 的器官吸收剂量和有效剂量计算。 OLINDA 剂量测定程序将用于评估吸收剂量 (11, 76)。 在 OLINDA 中，研究人员将选择“分数和半时”选项（在 OLINDA 的“动力学输入表”中）并输入相应时间活动函数的最佳参数（A/100% 和 Ta，如果，适用、B/100% 和 Tb) 用于指定的源区域 - 甲状腺、唾液腺、肝脏、肠内容物、胃内容物、膀胱内容物、红骨髓和全身。 请注意，OLINDA 需要管理活动的零时间截距值（不是 %）。 单击“半衰期单位”的“hr”单选按钮和“半衰期”的“生物”单选按钮。 同样在 OLINDA 中，研究人员将选择碘 131 (I-131") 作为核素（在 OLINDA 的“核素输入表”中）和最接近患者年龄或全身质量的解剖模型作为模型（在 OLINDA 的“模型输入表”中）。 然后，选择“主输入窗体”并单击“剂量”按钮以计算器官剂量和有效剂量。

   辐射暴露评估。 全身和特定器官辐射暴露（如上所述）的主要结果测量的分布将以图形（箱线图）和数字（均值、标准差、中位数、四分位距）的方式进行总结。

   将使用方差分析 (ANOVA) 比较特定类别的 131I 给药剂量的特定类别以及年龄组和性别的辐射暴露（例如，全身和特定器官吸收的 131I 剂量）。 研究人员还将评估研究地点是否存在结果差异。 如果数据不符合方差分析所需的分布假设，则可以使用替代的非参数技术（即 Kruskal-Wallis 测试）将被考虑。 研究人员将使用 Spearman 秩相关将 131I 的给药剂量与放射性物质的吸收剂量相关联。 在所有分析中，将使用 0.05 的 alpha。

2. 主要目标 (2) 和次要目标 (ii)：评估接受 131I 治疗的儿童的染色体易位，并评估与患者年龄和 131I 暴露相关的染色体易位。 低强度全身辐射是癌症的危险因素 58 。 在某些情况下，长期使用某些药物也与患癌症的风险有关。 目前针对儿童和成人 Graves 病的 131I 疗法旨在消融足够量的甲状腺以导致甲状腺功能减退状态。 不过，这种治疗也将与低强度全身照射相关11。 对接受 131I 治疗的成年人进行的研究表明，胃癌和乳腺癌的发病率略有增加。 虽然有人提出儿童更容易受到低水平辐射的致癌风险 58，但尚无任何研究具有足够的样本量来评估接受 131I 治疗的儿童的长期癌症风险。

最近的数据令人信服地表明，染色体易位与长期癌症风险有关。 染色体易位是电离辐射暴露的分子标志。 重要的是，易位在辐射暴露后会持续数十年22。 这种持久性使染色体易位成为在暴露时间和评估之间存在滞后时执行辐射剂量测定的金标准畸变类型。 与年龄和性别相关的染色体易位的规范数据是可用的 20。

因此，研究人员建议对接受格雷夫斯病治疗的儿童进行一项观察性队列研究，以评估染色体易位。 这些研究将在进行剂量测定的儿童身上进行，如上所述。 调查人员将按性别和年龄对入学进行分层，以确保这些特征的可比分布。 基线和 12 个月随访时的染色体易位研究。

用 131I 治疗。 如上所述，患者将接受 131I 治疗。 样品采集。 将在基线和 131I 治疗后 12 个月或接受手术或 ATD 后采集血液用于染色体易位分析。 对于血液采集，将使用肝素化的真空采血管采集 5 毫升血液。 血液将在常规静脉切开术时获得，用于评估甲状腺激素水平。

1. 样本量计算。 研究人员将检验这样一个假设，即与接受 GD 替代治疗（ATD 或仅手术）的受试者相比，接受 131I 的受试者的易位频率更高。 由于健康儿童的染色体断裂水平较低20，如果染色体易位增加，应该可以用相对较小的样本量检测到显着增加。 我们对样本量的估计是基于 Sigurdson 描述的易位率，他观察到 20 岁以下儿童每 100 个细胞当量有 0.2 个易位率。 考虑到这些基线率并使用 PASS 2005 模块进行泊松回归，研究人员估计，样本量为 135 名接受 131I 治疗的儿童和 135 名接受 ATD 或手术治疗的儿童将提供 80% 的双侧 0.05 显着性水平检测功率tre后12个月，两组患者的染色体易位率翻了一番。 调查人员的目标是 1/3 的儿童处于以下每个年龄组：5-10 岁、10-15 岁、15-18 岁。 研究人员将在每组中招募 150 名受试者，以适应潜在的 10% 失访。
2. 染色体畸变的 FISH 检测。 Tucker 博士实验室的工作人员将使用荧光原位杂交 (FISH) 全染色体染色探针来确定染色体易位的频率。 所有样本都将被编码，这样塔克实验室就不会知道受试者的辐射暴露史。 细胞培养将在 Tucker 博士的实验室采血后 24-48 小时开始，并根据常规细胞遗传学方法进行处理。 每个受试者将评估大约 1,800 个中期细胞，这将相当于 1,800 x 0.56 = 1,000 个中期细胞（定义为细胞当量；CE），就好像完整的基因组已被评分一样。 将枚举细胞中的所有易位，每 100 个 CE 的易位频率将用作统计分析中的因变量。

3. 数据分析。 数据分析将与佛罗里达大学临床研究中心的生物统计学部门合作进行。 所有分析将使用 SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) 进行，双侧 0.05 I 类错误用于评估统计显着性。 将检查每个变量的频率分布和缺失。 研究人员将在进一步分析具有均匀分布或高度缺失的变量和具有代表性不足的崩溃分类变量时忽略考虑。 自变量之间的关联将使用 Spearman 相关系数、主成分和层次聚类 (PROC VARCLUS) 进行检查。

   人口统计学（儿童和主要看护人的年龄、性别和种族）、社会经济（父母教育程度和收入）和临床变量（例如，Graves 病持续时间、ATD 治疗和 131I 剂量）将在基线时在两个治疗组之间进行比较对连续变量使用 t 检验，对分类变量使用卡方检验。 有意义的临床差异将在下文描述的染色体易位的多变量分析中进行报告和调整。

   (ii) 染色体易位频率的比较。 将使用均值和置信区间确定基线和治疗后 12 个月的染色体易位数。 这些数据还将与我们的健康儿童数据进行比较。

   研究人员将使用零膨胀泊松混合模型分析，在多变量模型中比较基线时和 12 个月时组间染色体易位的数量69。 零膨胀泊松模型适应增加的方差，这是具有大量零的计数数据的典型特征。 此外，通过包含随机效应，混合模型分析将考虑重复观察的相关性。 混合模型还适用于观察不完整的个体（即 失访）假设给定观察到的数据，缺失的数据不依赖于未观察到的值。

   将使用以下固定效应：治疗组（131I 治疗与手术或 ATD 组）、选定的协变量（例如，儿童年龄和性别、131I 剂量、父母教育或收入）、时间（基线和 12 个月时）和时间通过治疗组相互作用。 将使用随机效应来解释同一受试者在基线和 12 个月时的染色体易位数量之间可能存在的相关性。 研究人员还将探讨治疗对染色体易位的影响是否会因儿童年龄和接受的辐射剂量而改变，方法包括治疗、年龄和时间或治疗、辐射剂量和时间之间的三向交互项。

   将实施几种策略以适应在本研究期间可能出现数据缺失的情况。 预防是控制偏差和丢失数据造成的损失的最明显和最有效的方法。 明信片和电话访问提醒将在协议指定的收集时间之前发送给参与者。 将在进入研究时确定替代接触者，以尽量减少失访。 及时的数据输入与每周缺失数据报告相结合将触发用于跟踪和获取缺失数据项或结果评估的协议。 尽管采取了这些预防措施，但仍有理由假设会发生数据丢失。 主要分析方法将使用基于似然的混合模型，该模型可容纳不完整的观察结果，并在缺失数据随机缺失 (MAR)69 的假设下运行。 将在治疗组之间比较缺失数据模式和辍学原因。 T 检验、交叉制表和逻辑回归将用于评估戒断是否取决于任何观察到的变量。

4. 统计考虑：描述支持研究设计的统计分析。

研究人员使用功率分析和样本大小软件 (PASS 2005) 来估计辐射暴露平均值的精度（例如，表示为器官/全身中管理活动的平均百分比或基于 Olinda 的平均器官吸收剂量和平均有效剂量). 150 名受试者的样本产生的 95% 置信区间等于平均正负 0.16 标准差。 根据先前发表的一项针对 Graves 病儿童（7-18 岁）42 的研究，研究人员估计我们的 150 名患者样本可以分为将接受 150-200 Gy 和 200-300 Gy 的患者。 鉴于这些比例，研究人员将能够估计均值周围特定层级的 95% 置信区间，两个较小层级的精度为 0.32 标准差，较大层级的精度为 0.16 标准差。