Radioaktive Jodidtherapie bei pädiatrischer Basedow-Krankheit

Primäre Ziele. Die Forscher schlagen vor, die Sicherheit der Anwendung von 131I bei Kindern mit Hyperthyreose aufgrund von Basedow-Krankheit (GD) zu bewerten. Die Forscher werden die Ganzkörper-Strahlenexposition nach der 131II-Therapie bei Kindern messen, die wegen GD behandelt wurden. Die Forscher werden die Auswirkungen der GD-Behandlung auf die Chromosomenstruktur bewerten.

Diese Studien werden in Zusammenarbeit mit Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), einem Experten für 131I-Dosimetrie, und Dr. James Tucker (Wayne State University), einem Experten für zytogenetische Wirkungen von Strahlung, durchgeführt. An den Studien werden Kinder teilnehmen, die an der University of Florida University und der Baylor University wegen GD behandelt wurden. Diese Studien wurden mit Hilfe des Center for Clinical Investigation, Biostatistics Support Unit der University of Florida, entwickelt, das an der Datenanalyse beteiligt sein wird.

Merkmale der Studienpopulation. Die Forscher werden insgesamt 150 Patienten rekrutieren, bei denen GD unter 18 Jahren diagnostiziert wurde. Alle Probanden sind mit 131I zu behandeln. In dieser Studie werden die Kinder nicht randomisiert der Behandlung zugeteilt, sondern gemäß der vom Arzt verordneten Behandlung behandelt. Um eine gleichmäßige Verteilung von Alter und Geschlecht zwischen den beiden Kindergruppen zu gewährleisten, schichten die Ermittler die Einschreibung nach Geschlecht (männlich vs. weiblich) und Alter (5-10 Jahre, 10-15 Jahre, 15-18 Jahre).

Zwei Standorte werden Patienten aufnehmen, um die gewünschte Stichprobengröße zu erreichen: Baylor College of Medicine und University of Florida University. Diese Seiten wurden aus den folgenden Gründen ausgewählt. (1) Dies sind große Zentren, in denen seit Jahrzehnten radioaktives Jodid verwendet wird. (2) Jeder Standort hat eine große Anzahl von Kindern mit radioaktivem Jodid behandelt. (3) Jeder Standort hat computergestützte Patientendatenbanken und Kontaktinformationen für Kinder, die mit 131I behandelt wurden, sind bekannt. (4) Die Ermittler haben Arbeitsbeziehungen mit Mitarbeitern an diesen Standorten. Basierend auf den relativen Patientenzahlen von Baylor und der University of Florida gehen die Forscher davon aus, dass 70 % der Patienten von Baylor und 30 % von der University of Florida kommen werden. Berechnungen zur Stützung des Stichprobenumfangs sind in jedem der beiden nachstehenden Ziele aufgeführt.

Eignung des Patienten. Zu den Zulassungskriterien gehören:

1. Eine Diagnose von GD basierend auf anfänglichen Laboruntersuchungen, die ein unterdrücktes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) (d. h. <0,01); hoher Gesamt-Triiodthyronin- (T3), hoher Gesamt-Thyroxin- (T4) und/oder freier T4-Spiegel; ein erhöhter Thyreoidea-stimulierender Immunglobulin (TSI)-Titer; erhöhte und diffuse Aufnahme von 123I, 131I oder 99Tc in die Schilddrüse.
2. Alter <18 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose der GD-Krankheit.
3. Nicht rauchende Eltern. Betreff Anmeldung. Ärzte des Pediatric Thyroid Center der University of Florida und der Baylor Pediatric Endocrinology Division werden geeignete Personen für die Studienteilnahme identifizieren. Die Patienten werden aufgenommen, nachdem die entsprechenden Einwilligungs-/Zustimmungsverfahren erfüllt wurden. Zum Zeitpunkt der Entnahme werden die Ermittler Alter, Geschlecht, aktuelle Behandlung und Behandlungshistorie für Morbus Basedow (d. h. Antithyreoid-Medikamente (ATDs) und/oder 131I-Therapie einschließlich Dosis) aufzeichnen.

Diese Studien werden nur an Kindern durchgeführt, die mit 131I im Rahmen einer ärztlich verordneten klinischen Behandlung behandelt werden. Kinder werden nicht mit 131I behandelt, nur um Probanden für diese Studie zu generieren.

Nachdem der Arzt und der Patient über die Behandlung entschieden haben, wird dem Patienten die Teilnahme angeboten, um eine ausgewogene Einschreibung für jede Behandlungs-/Alters-/Geschlechtskategorie zu gewährleisten.

1. Primäres Ziel (1) und sekundäres Ziel (i): Durchführung von Dosimetrie zur Beurteilung der Ganzkörper- und gewebespezifischen Strahlenexposition bei mit 131I behandelten Kindern und Bestimmung des potenziellen Krebsrisikos aus diesen Daten. Derzeit sind keine Daten verfügbar, um die Ganzkörper- und gewebespezifische Strahlenexposition von Kindern zu bewerten, die mit 131I gegen GD behandelt wurden. Es wurde eine theoretische Modellierung durchgeführt, die jedoch nicht auf tatsächlichen Daten basiert. Die Kenntnis der Exposition bestimmter Organe gegenüber Radioaktivität kann zur Bestimmung des gewebespezifischen Risikos für bösartige Erkrankungen verwendet werden. Die Forscher schlagen daher vor, eine dosimetrische Querschnittsstudie an Kindern durchzuführen, die mit 131I behandelt werden, um die gewebespezifische und Ganzkörper-Strahlenexposition zu bestimmen. Diese Studien wurden von Dr. David Cheng (University of Florida University), Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; NY) und Dr. James Dziura (University of Florida University) konzipiert.

   Gesamtkörpermasse des Patienten und verabreichte Aktivität. Am Tag der Verabreichung der therapeutisch verabreichten Aktivität von 131I wird der Patient gewogen. Unmittelbar vor der Verabreichung wird die therapeutisch verabreichte Aktivität von 131I in einem Dosiskalibrator bei der 131I-Einstellung gemessen und die Aktivität sowie Datum und Uhrzeit des Assays und der Verabreichung aufgezeichnet. Diese Aktivität wird von den behandelnden Ärzten der University of Florida oder Baylor verordnet.

   Gammakamera-Bildgebung. Alle Ganzkörper-Scans mit 131I-Gammakameras werden mit einem 20 % Photopeak-Energiefenster durchgeführt (d. h. 364 keV + 10 % = 328 bis 400 keV) und einer Scangeschwindigkeit von 10 cm/min für alle Scans. Die Scanlänge wird für jeden Patienten so eingestellt, dass sie den gesamten Patienten umfasst, und dieselbe Scanlänge wird für alle Scans eines bestimmten Patienten verwendet. Die genauen Daten und Uhrzeiten jedes Ganzkörperscans werden aufgezeichnet. Die Zeit nach der Verabreichung jedes Ganzkörper-Scans wird als das Zeitintervall (in Stunden) zwischen dem Datum und der Uhrzeit der 131I-Verabreichung und dem Datum und der Uhrzeit des Ganzkörper-Scans berechnet.

   Bestimmung von Organ- und Ganzkörperaktivitäten. Die Bestimmung der Organ- und Ganzkörperaktivitäten verwendet jeden Patienten als seinen eigenen Kalibrierungsstandard. Der Patient wird innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach der 131I-Verabreichung (d. h. nominell als Zeitpunkt 0 angegeben), jedoch vor der ersten Entleerung oder dem ersten Stuhlgang nach der Verabreichung. Zusätzlich werden einen Tag und vier Tage nach Verabreichung der Dosis Scans durchgeführt. Außerdem wird eine Blutprobe (10 ml) entnommen, um die Menge an radioaktivem Jodid im Blut zu diesen Zeiten zu messen und um DNA-Schadensmarker zu bestimmen. Für jeden Patienten wird das Netz (d.h. Background-subtracted) geometrisch gemittelte Zählrate für den Gesamtkörper für diesen initialen Scan entspricht somit 100 % der applizierten Aktivität. Wie bereits erwähnt, wird dieser Scan 30 bis 60 Minuten nach der Verabreichung durchgeführt, um eine gewisse Streuung der Aktivität im ganzen Körper zu ermöglichen, so dass die Wirkungen von Streuung und Abschwächung für diesen ersten Scan grob dieselben sind wie für nachfolgende Scans des Patienten . Für den Zeitpunkt 0 und jeden nachfolgenden Ganzkörperscan mit konjugierter Ansicht wird das hintere (unterer Detektor) Gammakamerabild "gespiegelt", um es mit dem vorderen (oberer Detektor) Bild auszurichten.

   Die Regions of Interest (ROIs) werden manuell um die interessierenden Organe (Schilddrüse, Speicheldrüsen, Leber, Darm, Magen und Harnblase) und den gesamten Körper gezogen. Für jedes Organ kann sein ROI in den Scan gezeichnet werden, in dem es am besten sichtbar ist, und dann kopiert und auf die anderen Ganzkörperscans eingefügt werden, wobei der ROI nach Bedarf auf diesen anderen Scans verschoben und/oder gedreht wird, um ihn genau zu überlagern Organ. Beachten Sie, dass für jeden Scan ein einzelnes Hintergrund-ROI (BG) verwendet werden kann, das außerhalb, aber nahe am Körper gezeichnet ist.

   Statistische Analyse. OLINDA-basierte Berechnung von organabsorbierten Dosen und effektiver Dosis. Das OLINDA-Dosimetrieprogramm wird verwendet, um absorbierte Dosen zu bestimmen (11, 76). In OLINDA wählen die Untersucher die Option „Bruch und Halbzeiten“ (in OLINDAs „Kinetik-Eingabeformular“) und geben die am besten passenden Parameter der jeweiligen Zeit-Aktivitäts-Funktionen ein (A/100% und Ta und, falls zutreffend, B/100 % und Tb) für die angegebenen Quellregionen - Schilddrüse, Speicheldrüsen, Leber, Darminhalt, Mageninhalt, Harnblaseninhalt, rotes Knochenmark und Gesamtkörper. Beachten Sie, dass OLINDA die Nullzeit-Intercept-Werte in Bruchteilen (nicht %) der verabreichten Aktivität benötigt. Klicken Sie auf das Optionsfeld „hr“ für die „Half-life Units“ und das Optionsfeld „Biological“ für die „Half-lifes“. Auch bei OLINDA wählen die Ermittler Jod-131 (I-131") als Nuklid (in OLINDAs "Nuklid-Eingabeformular") und das anatomische Modell, das dem Alter oder der Gesamtkörpermasse des Patienten am nächsten kommt, als Modell ( im "Model Input Form" von OLINDA). Wählen Sie dann das „Haupteingabeformular“ und klicken Sie auf die Schaltfläche „Dosen“, um die Organdosen und die effektive Dosis zu berechnen.

   Bewertung der Strahlenbelastung. Verteilungen der primären Ergebnismaße für die Ganzkörper- und organspezifische Strahlenexposition (oben beschrieben) werden grafisch (Boxplots) und numerisch (Mittelwerte, Standardabweichungen, Mediane, Interquartilsbereiche) zusammengefasst.

   Die Strahlenexposition (z. B. absorbierte 131I-Dosis im gesamten Körper und in bestimmten Organen) wird über bestimmte Kategorien der verabreichten 131I-Dosis sowie über Altersgruppen und Geschlecht hinweg mittels Varianzanalyse (ANOVA) verglichen. Die Prüfärzte werden auch bewerten, ob es je nach Studienort Unterschiede in den Ergebnissen gab. Sollten die Daten nicht den für die ANOVA erforderlichen Verteilungsannahmen entsprechen, können alternative nichtparametrische Techniken (d. h. Kruskal-Wallis-Test) berücksichtigt. Die Forscher korrelieren die verabreichte 131I-Dosis mit der absorbierten Dosis des radioaktiven Mittels unter Verwendung der Rangkorrelation nach Spearman. In allen Analysen wird ein Alpha von 0,05 verwendet.

2. Primäres Ziel (2) und sekundäres Ziel (ii): Bewertung der chromosomalen Translokationen bei Kindern, die mit 131I behandelt wurden, und Bewertung der chromosomalen Translokationen in Bezug auf das Alter des Patienten und die 131I-Exposition. Niedrige Ganzkörperbestrahlung ist ein Risikofaktor für Krebs 58 . Auch die längere Einnahme bestimmter Medikamente ist unter Umständen mit einem Krebsrisiko verbunden. Die derzeitige 131I-Therapie für Morbus Basedow bei Kindern und Erwachsenen zielt darauf ab, ausreichende Mengen der Schilddrüse zu entfernen, um zu einem hypothyreoten Zustand zu führen. Diese Behandlung wird jedoch auch mit einer schwachen Ganzkörperbestrahlung verbunden sein11. Studien an Erwachsenen, die mit 131I behandelt wurden, haben einen leichten Anstieg der Raten von Magen- und Brustkrebs ergeben. Obwohl vermutet wurde, dass Kinder anfälliger für karzinogene Risiken einer schwachen Bestrahlung sind58, gab es keine Studien mit einer ausreichenden Stichprobengröße, um das langfristige Krebsrisiko bei Kindern zu bewerten, die mit 131I behandelt wurden.

Jüngste Daten zeigen überzeugend, dass Chromosomentranslokationen mit langfristigen Krebsrisiken verbunden sind. Chromosomentranslokationen sind ein molekulares Zeichen für eine Exposition gegenüber ionisierender Strahlung. Wichtig ist, dass Translokationen Jahrzehnte nach der Strahlenexposition bestehen bleiben22. Diese Persistenz macht chromosomale Translokationen zum Goldstandard-Aberrationstyp für die Durchführung von Strahlendosimetrie, wenn zwischen dem Zeitpunkt der Exposition und der Bewertung eine Verzögerung besteht. Normative Daten für chromosomale Translokationen sind verfügbar, bezogen auf Alter und Geschlecht20.

Die Forscher schlagen daher vor, eine beobachtende Kohortenstudie an Kindern durchzuführen, die wegen Morbus Basedow behandelt wurden, um die chromosomale Translokation zu beurteilen. Diese Studien werden an den Kindern durchgeführt, bei denen Dosimetrie durchgeführt wird, wie oben beschrieben. Die Ermittler werden die Einschreibung nach Geschlecht und Alter stratifizieren, um eine vergleichbare Verteilung dieser Merkmale sicherzustellen. Die Chromosomen-Translokationsstudien zu Studienbeginn und bei der 12-Monats-Follow-up-Untersuchung.

Behandlung mit 131I. Die Patienten werden wie oben beschrieben mit 131I behandelt. Beispielsammlung. Blut wird für die Chromosomen-Translokationsanalyse zu Studienbeginn und 12 Monate nach der Behandlung mit 131I oder nach einer Operation oder ATDs entnommen. Zur Blutentnahme wird ein heparinisierter Vacutainer verwendet, um 5 ml Blut zu entnehmen. Blut wird zum Zeitpunkt der routinemäßigen Phlebotomie zur Bestimmung der Schilddrüsenhormonspiegel entnommen.

1. Berechnung der Stichprobengröße. Die Forscher werden die Hypothese testen, dass die Translokationshäufigkeit bei Probanden, die 131I erhalten, höher ist als bei Probanden, die eine alternative Behandlung (ATDs oder nur Operation) für GD erhalten. Da es bei gesunden Kindern nur wenige Chromosomenbrüche gibt20, sollte es möglich sein, bei einer Zunahme der chromosomalen Translokation signifikante Zunahmen mit einer relativ kleinen Stichprobengröße nachzuweisen. Unsere Schätzungen der Stichprobengröße basieren auf Translokationsraten, die von Sigurdson beschrieben wurden, der Raten von 0,2 Translokationen pro 100 Zelläquivalente bei Kindern unter 20 Jahren beobachtete. Angesichts dieser Ausgangsraten und unter Verwendung des PASS 2005-Moduls für die Poisson-Regression schätzten die Forscher, dass eine Stichprobengröße von 135 Kindern, die mit 131I behandelt wurden, und 135, die mit ATDs oder einer Operation behandelt wurden, eine 80%ige Aussagekraft auf dem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 zum Nachweis von a Verdoppelung der chromosomalen Translokationsrate zwischen den beiden Patientengruppen 12 Monate nach tre. Die Ermittler werden darauf abzielen, dass 1/3 der Kinder in jeder der folgenden Altersgruppen sind: 5-10 Jahre, 10-15 Jahre, 15-18 Jahre. Die Ermittler werden 150 Probanden in jede Gruppe einschreiben, um einen potenziellen Verlust von 10 % für die Nachbeobachtung auszugleichen.
2. FISH-Assay für Chromosomenaberrationen. Das Personal in Dr. Tuckers Labor wird die Häufigkeit von Chromosomentranslokationen unter Verwendung von Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Sonden für das Bemalen ganzer Chromosomen bestimmen. Alle Proben werden codiert, damit das Tucker-Labor die Strahlenbelastungsgeschichte der Probanden nicht kennt. Zellkulturen werden 24-48 Stunden nach der Phlebotomie im Labor von Dr. Tucker angelegt und gemäß routinemäßigen zytogenetischen Methoden verarbeitet. Ungefähr 1.800 Metaphasezellen werden pro Proband ausgewertet, und dies entspricht 1.800 x 0,56 = 1.000 Metaphasezellen (definiert als Zelläquivalente; CEs), als ob das vollständige Genom bewertet worden wäre. Alle Translokationen in Zellen werden aufgezählt und die Häufigkeit der Translokationen pro 100 CEs wird als abhängige Variable in den statistischen Analysen verwendet.

3. Datenanalyse. Die Datenanalyse wird in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Biostatistik des Zentrums für klinische Untersuchungen der Universität von Florida durchgeführt. Alle Analysen werden unter Verwendung von SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) mit einem zweiseitigen Fehler vom Typ I von 0,05 durchgeführt, der zur Bewertung der statistischen Signifikanz verwendet wird. Häufigkeitsverteilungen und Missingness werden für jede Variable untersucht. Die Untersucher werden Variablen mit homogenen Verteilungen oder mit einem hohen Grad an Fehlen in weiteren Analysen ausschließen und kategoriale Variablen mit unterrepräsentierten Niveaus zusammenfassen. Assoziationen zwischen unabhängigen Variablen werden unter Verwendung von Spearman-Korrelationskoeffizienten, Hauptkomponenten und hierarchischem Clustering (PROC VARCLUS) untersucht.

   Demografische (Alter, Geschlecht und Rasse des Kindes und der primären Bezugsperson), sozioökonomische (Bildung und Einkommen der Eltern) und klinische Variablen (z. B. Dauer der Basedow-Krankheit, ATD-Behandlung und 131I-Dosis) werden zwischen den beiden Behandlungsgruppen zu Studienbeginn verglichen Verwenden von t-Tests für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen. Bedeutende klinische Unterschiede werden berichtet und in der unten beschriebenen multivariaten Analyse der chromosomalen Translokation angepasst.

   (ii) Vergleich der chromosomalen Translokationshäufigkeiten. Die Anzahl der chromosomalen Translokationen zu Studienbeginn und 12 Monate nach der Behandlung wird unter Verwendung von Mittelwerten und Konfidenzintervallen bestimmt. Diese Daten werden auch mit unseren Daten für gesunde Kinder verglichen.

   Die Forscher vergleichen die Anzahl der chromosomalen Translokationen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten zwischen den Gruppen in einem multivariaten Modell unter Verwendung einer gemischten Poisson-Analyse mit Null-Inflation69. Das mit Nullen aufgeblähte Poisson-Modell trägt der erhöhten Varianz Rechnung, die für Zähldaten mit einem großen Anteil an Nullen typisch ist. Darüber hinaus wird die Mixed-Model-Analyse durch die Einbeziehung von Zufallseffekten die Korrelation aus wiederholten Beobachtungen ermöglichen. Das gemischte Modell berücksichtigt auch Personen mit unvollständigen Beobachtungen (d. h. Lost to Follow-up) unter der Annahme, dass angesichts der beobachteten Daten die fehlenden Daten nicht von unbeobachteten Werten abhängen.

   Die folgenden festen Effekte werden verwendet: Behandlungsgruppe (131I-Behandlung vs. Operation oder ATD-Gruppe), ausgewählte Kovariaten (z. B. Alter und Geschlecht des Kindes, 131I-Dosis, Bildung oder Einkommen der Eltern), Zeit (Basislinie und nach 12 Monaten) und Zeit durch die Interaktion der Behandlungsgruppe. Ein Zufallseffekt wird verwendet, um eine mögliche Korrelation zwischen der Anzahl chromosomaler Translokationen zu Studienbeginn und 12 Monaten für denselben Patienten zu berücksichtigen. Die Forscher werden auch untersuchen, ob die Wirkung der Behandlung auf chromosomale Translokationen durch das Alter des Kindes und die erhaltene Strahlendosis modifiziert wird, indem sie dreifache Wechselwirkungsterme zwischen Behandlung, Alter und Zeit oder Behandlung, Strahlendosis und Zeit einbeziehen.

   Es werden mehrere Strategien auferlegt, um der Wahrscheinlichkeit Rechnung zu tragen, dass während dieser Studie fehlende Daten auftreten. Prävention ist die naheliegendste und effektivste Methode, um Verzerrungen und Machtverluste durch fehlende Daten zu kontrollieren. Postkarten- und telefonische Besuchserinnerungen werden den Teilnehmern vor den im Protokoll festgelegten Abholzeiten zugestellt. Alternative Kontaktpersonen werden bei Eintritt in die Studie identifiziert, um Verluste durch Nachsorge zu minimieren. Eine rechtzeitige Dateneingabe in Kombination mit wöchentlichen Berichten über fehlende Daten löst Protokolle zum Nachverfolgen und Erhalten fehlender Datenelemente oder Ergebnisbewertungen aus. Trotz dieser Präventionsbemühungen ist davon auszugehen, dass Daten fehlen werden. Die primäre Analysemethode verwendet ein wahrscheinlichkeitsbasiertes gemischtes Modell, das unvollständige Beobachtungen berücksichtigt und unter der Annahme arbeitet, dass die fehlenden Daten zufällig fehlen (MAR)69. Fehlende Datenmuster und Abbruchgründe werden zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. T-Tests, Kreuztabellen und logistische Regression werden verwendet, um zu bewerten, ob der Entzug von irgendwelchen beobachteten Variablen abhängt.

4. Statistische Überlegungen: Beschreiben Sie die statistischen Analysen, die das Studiendesign unterstützen.

Die Forscher verwendeten die Power Analysis and Sample Size Software (PASS 2005), um die Genauigkeit um einen Mittelwert der Strahlenexposition herum abzuschätzen (z. B. ausgedrückt als mittlerer Prozentsatz der verabreichten Aktivität in einem Organ/Gesamtkörper oder Olinda-basierte mittlere absorbierte Organdosis und mittlere effektive Dosis). ). Eine Stichprobe von 150 Probanden ergibt ein 95 %-Konfidenzintervall, das einem Mittelwert plus oder minus 0,16 Standardabweichungen entspricht. Aus einer zuvor veröffentlichten Studie an Kindern mit Morbus Basedow (im Alter von 7–18 Jahren)42 schätzten die Forscher, dass unsere Stichprobe von 150 Patienten in Patienten stratifiziert werden kann, die 150–200 Gy und 200–300 Gy erhalten. Angesichts dieser Proportionen werden die Ermittler in der Lage sein, schichtspezifische 95 %-Konfidenzintervalle um die Mittelwerte mit einer Genauigkeit von 0,32 Standardabweichungen für die beiden kleineren Schichten und 0,16 Standardabweichungen für die größeren Schichten zu schätzen.