Radioaktiv jodidterapi för pediatriska Graves sjukdom

Primära mål. Utredarna föreslår att man ska utvärdera säkerheten för användning av 131I hos barn med hypertyreos på grund av Graves sjukdom (GD). Utredarna kommer att mäta strålningsexponering för hela kroppen efter 131II-terapi hos barn som behandlas för GD. Utredarna kommer att bedöma effekterna av GD-behandling på kromosomstrukturen.

Dessa studier kommer att involvera samarbete med Dr Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), som är expert på 131I dosimetri och Dr James Tucker (Wayne State University), som är expert på cytogenetiska effekter av strålning. Studierna kommer att involvera barn som behandlas för GD vid University of Florida University och Baylor University. Dessa studier har utformats med hjälp av University of Florida Center for Clinical Investigation, Biostatistics Support Unit, som kommer att vara involverad i dataanalys.

Egenskaper hos studiepopulationen. Utredarna kommer att rekrytera totalt 150 patienter med diagnosen GD yngre än 18 år. Alla försökspersoner ska behandlas med 131I. I denna studie kommer barn inte att randomiseras till behandling, utan kommer att behandlas enligt läkarens ordinerade vård. För att säkerställa en jämn fördelning av ålder och kön mellan de två grupperna av barn, stratifierar utredarna registreringen efter kön (man vs. kvinna) och ålder (5-10 år, 10-15 år, 15-18 år).

Två platser kommer att registrera patienter för att uppnå önskad provstorlek: Baylor College of Medicine och University of Florida University. Dessa platser har valts ut av följande skäl. (1) Dessa är stora centra där radioaktiv jodid har använts i årtionden. (2) Varje plats har behandlat ett stort antal barn med radioaktiv jodid. (3) Varje sida har datoriserade patientdatabaser och kontaktinformation för barn som behandlats med 131I är känd. (4) Utredarna har arbetsrelationer med medarbetare på dessa platser. Baserat på de relativa patientvolymerna för Baylor och University of Florida, räknar utredarna med att 70 % av patienterna kommer från Baylor och 30 % från University of Florida. Beräkningar som stöder urvalsstorleken beskrivs i vart och ett av de två målen nedan.

Patientbehörighet. Behörighetskriterier inkluderar följande:

1. En diagnos av GD baserad på initiala laboratoriestudier som visar ett undertryckt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) (dvs. <0,01); hög total trijodtyronin (T3), hög total tyroxin (T4) och/eller fri T4 nivå; en förhöjd titer för sköldkörtelstimulerande immunglobulin (TSI); ökat och diffust upptag av 123I, 131I eller 99Tc i sköldkörteln.
2. Ålder <18 år vid tidpunkten för diagnosen GD-sjukdom.
3. Rökfria föräldrar. Ämnesregistrering. Utövare vid University of Florida Pediatric Thyroid Center och Baylor Pediatric Endocrinology Division kommer att identifiera kvalificerade individer för studiedeltagande. Patienter kommer att registreras efter att lämpliga samtycke/samtycke har uppfyllts. Vid tidpunkten för insamlingen kommer utredarna att registrera ålder, kön, aktuell behandling och behandlingshistoria för Graves sjukdom (d.v.s. antitryoidläkemedel (ATD) och/eller 131I-terapi inklusive dos).

Dessa studier kommer endast att utföras på barn som behandlats med 131I som en del av läkarens ordinerade kliniska vård. Barn kommer inte att behandlas med 131I endast i syfte att generera försökspersoner för denna studie.

Efter att behandlingen har beslutats av läkaren och patienten, kommer patienten att erbjudas deltagande för att ge en balanserad inskrivning för varje behandling/ålder/könskategori.

1. Primärt mål (1) och sekundärt mål (i): Utför dosimetri för att bedöma helkropps- och vävnadsspecifik strålningsexponering hos barn som behandlats med 131I och bestämma potentiell cancerrisk utifrån dessa data. För närvarande finns inga data tillgängliga för att bedöma helkropps- och vävnadsspecifik strålningsexponering för barn som behandlats med 131I för GD. Teoretisk modellering har gjorts, men denna har inte baserats på faktiska data. Att känna till exponeringen av specifika organ för radioaktivitet kan användas för att bestämma vävnadsspecifik risk för maligniteter. Utredarna föreslår därför att utföra en tvärsnittsdosimetristudie på barn som behandlas med 131I för att fastställa vävnadsspecifik och strålningsexponering för hela kroppen. Dessa studier har utformats av Dr. David Cheng (University of Florida University), Dr. Patrick Zanzonico (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; NY) och Dr. James Dziura (University of Florida University).

   Patientens totala kroppsmassa och administrerade aktivitet. På dagen för administrering av den terapeutiskt administrerade aktiviteten av 131I kommer patienten att vägas. Omedelbart före administrering kommer den terapeutiskt administrerade aktiviteten av 131I att mätas i en doskalibrator på 131I-inställningen, och aktiviteten och datum och tider för analys och administrering registreras. Denna aktivitet kommer att ordineras av de behandlande läkarna vid University of Florida eller Baylor.

   Gammakamera bildbehandling. All 131I gammakamera skanning av hela kroppen kommer att utföras med ett 20 % photopeak energifönster (dvs. 364 keV + 10 % = 328 till 400 keV) och en skanningshastighet på 10 cm/min för alla skanningar. Skanningslängden kommer att ställas in för varje patient så att den inkluderar hela patienten och samma skanningslängd kommer att användas för alla skanningar av en given patient. De exakta datumen och tiderna för varje helkroppsskanning kommer att registreras. Tiden efter administrering av varje helkroppsskanning kommer att beräknas som tidsintervallet (i timmar) från datum och tid för administrering av 131I och datum och tid för helkroppsskanning.

   Bestämning av organ- och kroppsaktiviteter. Bestämningen av organ och hela kroppens aktiviteter kommer att använda varje patient som sin egen kalibreringsstandard. Patienten kommer att genomgå en konjugatbild av hela kroppen inom 30 till 60 minuter efter administreringen av 131I (dvs. nominellt angivet som tid 0) men före den första tomheten eller tarmrörelsen efter administrering. Dessutom kommer skanningar att utföras en dag och fyra dagar efter administrering av dosen. Ett blodprov (10cc) kommer också att tas för att mäta mängden radioaktiv jodid i blodet vid dessa tidpunkter och för bedömning av DNA-skademarkörer. För varje patient, nätet (dvs. bakgrundssubtraherad) geometriskt medelvärde för hela kroppen för denna initiala skanning motsvarar således 100 % av den administrerade aktiviteten. Som nämnts kommer denna skanning att utföras 30 till 60 minuter efter administrering för att tillåta viss spridning av aktiviteten i hela kroppen, så att effekterna av spridning och dämpning är i stort sett desamma för denna initiala skanning som för efterföljande skanningar av patienten . För tiden-0 och varje efterföljande konjugatvy av hela kroppen, "speglas" den bakre (nedre detektorns) gammakamerabilden för att rikta in den med den främre (övre detektor) bilden.

   Regionerna av intresse (ROI) kommer att ritas manuellt runt de intressanta organen (sköldkörteln, spottkörtlarna, levern, tarmarna, magen och urinblåsan) och hela kroppen. För varje organ kan dess ROI ritas i den skanning där den bäst visualiseras och sedan kopieras och klistras in på de andra helkroppsskanningarna, översätta och/eller rotera ROI efter behov på dessa andra skanningar för att exakt överlagra den på organ. Observera att för varje skanning kan en enda bakgrund (BG) ROI, ritad utanför men nära kroppen, användas.

   Statistisk analys. OLINDA-baserad beräkning av organabsorberade doser och effektiv dos. Dosimetriprogrammet OLINDA kommer att användas för att bedöma absorberade doser (11, 76). I OLINDA kommer utredarna att välja alternativet "Bråk och halvtid" (i OLINDAs "Kinetikinmatningsformulär") och ange de bäst passande parametrarna för respektive tidsaktivitetsfunktioner (A/100 % och Ta och, om, tillämpligt, B/100% och Tb) för de angivna källregionerna - sköldkörteln, spottkörtlarna, levern, tarminnehållet, maginnehållet, innehållet i urinblåsan, röd märg och hela kroppen. Notera att OLINDA kräver nolltidsavlyssningsvärdena i bråkdel (inte %) av den administrerade aktiviteten. Klicka på radioknappen "hr" för "Halveringstider" och radioknappen "Biologisk" för "Halveringstider". Även i OLINDA kommer utredarna att välja jod-131 (I-131") som nuklid (i OLINDAs "Nuclide Input Form") och den anatomiska modellen som närmast approximerar patientens ålder eller totala kroppsmassa som modell ( i OLINDAs "Model Input Form"). Välj sedan "Main Input Form" och klicka på knappen "Doser" för att beräkna organdoserna och den effektiva dosen.

   Utvärdering av strålningsexponering. Fördelningar av de primära utfallsmåtten för den totala kropps- och organspecifika strålningsexponeringen (beskriven ovan) kommer att sammanfattas grafiskt (boxplots) och numeriskt (medelvärden, standardavvikelser, medianer, interkvartilintervall).

   Strålningsexponering (t.ex. absorberad dos av 131I i hela kroppen och specifika organ) kommer att jämföras över specifika kategorier av den administrerade dosen av 131I, såväl som över åldersgrupper och kön med hjälp av Variansanalys (ANOVA). Utredarna kommer också att utvärdera om det fanns resultatskillnader per studieplats. Om data inte överensstämmer med fördelningsantaganden som krävs av ANOVA, alternativa icke-parametriska tekniker (dvs. Kruskal-Wallis test) kommer att övervägas. Utredarna kommer att korrelera den administrerade dosen av 131I med den absorberade dosen av det radioaktiva medlet, med hjälp av Spearman's Rank Correlation. I alla analyser kommer alfa på 0,05 att användas.

2. Primärt mål (2) och sekundärt mål (ii): Bedöm kromosomala translokationer hos barn som behandlats med 131I och utvärdera kromosomala translokationer relaterat till patientens ålder och 131I exponering. Lågnivåbestrålning av hela kroppen är en riskfaktor för cancer 58 . Långvarig användning av vissa mediciner är också förknippad med risken för cancer under vissa omständigheter. Nuvarande 131I-terapi för Graves sjukdom hos barn och vuxna syftar till ablation av tillräckliga mängder sköldkörtel för att resultera i ett hypotyreoideatillstånd. Denna behandling kommer dock också att förknippas med lågnivåstrålning av hela kroppen11. Studier av vuxna, som har behandlats med 131I, har avslöjat små ökningar av frekvensen av mag- och bröstcancer. Även om det har föreslagits att barn är mer benägna att drabbas av cancerframkallande risker för lågnivåstrålning58, har det inte gjorts några studier med en tillräcklig urvalsstorlek för att bedöma långvarig cancerrisk hos barn som behandlats med 131I.

Nya data visar övertygande att kromosomtranslokationer är förknippade med långsiktiga cancerrisker. Kromosomtranslokationer är ett molekylärt tecken på exponering för joniserande strålning. Viktigt är att translokationer kvarstår i årtionden efter strålningsexponering22. Denna persistens gör kromosomala translokationer till guldstandardaberrationstypen för att utföra stråldosimetri när det finns en fördröjning mellan tidpunkten för exponering och bedömning. Normativa data för kromosomala translokationer finns tillgängliga, relaterat till ålder och kön20.

Utredarna föreslår därför att utföra en observationskohortstudie av barn som behandlats för Graves sjukdom för att bedöma kromosomal translokation. Dessa studier kommer att utföras på de barn där dosimetri utförs, enligt beskrivningen ovan. Utredarna kommer att stratifiera registreringen efter kön och ålder för att säkerställa en jämförbar fördelning av dessa egenskaper. Kromosomtranslokationsstudierna, vid baslinjen och vid 12 månaders uppföljning.

Behandling med 131I. Patienter kommer att behandlas med 131I enligt ovan. Provsamling. Blod kommer att erhållas för kromosomtranslokationsanalys vid baslinjen och 12 månader efter behandling med 131I, eller efter operation eller ATD. För blodinsamling kommer en hepariniserad vacutainer att användas för att samla upp 5 ml blod. Blod kommer att tas vid tidpunkten för rutinmässig flebotomi för bedömning av sköldkörtelhormonnivåer.

1. Provstorleksberäkning. Utredarna kommer att testa hypotesen att translokationsfrekvenser är högre hos patienter som får 131I jämfört med patienter som får alternativ behandling (endast ATD eller kirurgi) för GD. Eftersom det finns en låg nivå av kromosomavbrott hos friska barn20, om det finns en ökning av kromosomtranslokation bör det vara möjligt att upptäcka signifikanta ökningar med en relativt liten provstorlek. Våra uppskattningar av provstorlek är baserade på translokationshastigheter som beskrivs av Sigurdson som observerade hastigheter på 0,2 translokationer per 100 cellekvivalenter hos barn under 20 år. Med tanke på dessa baslinjefrekvenser och med PASS 2005-modulen för Poisson-regression, uppskattade utredarna att en provstorlek på 135 barn som behandlats med 131I och 135 behandlade med ATD eller kirurgi kommer att ge 80 % kraft vid den dubbelsidiga signifikansnivån 0,05 för att upptäcka en fördubbling av den kromosomala translokationshastigheten mellan de två grupperna av patienter 12 månader efter tre. Utredarna kommer att sträva efter att 1/3 av barnen är i var och en av följande åldersgrupper: 5-10 år, 10-15 år, 15-18 år. Utredarna kommer att registrera 150 försökspersoner i varje grupp för att klara en potentiell förlust på 10 % för uppföljning.
2. FISH-analys för kromosomavvikelser. Personal i Dr. Tuckers laboratorium kommer att bestämma frekvensen av kromosomtranslokationer med hjälp av fluorescens in situ hybridisering (FISH) helkromosommålningssonder. Alla prover kommer att kodas så att Tucker-laboratoriet inte känner till försökspersonernas exponeringshistoria. Cellkulturer kommer att initieras 24-48 timmar efter flebotomi i Dr. Tuckers laboratorium och bearbetas enligt rutinmässiga cytogenetiska metoder. Ungefär 1 800 metafasceller kommer att utvärderas per försöksperson, och detta kommer att motsvara 1 800 x 0,56 = 1 000 metafasceller (definieras som cellekvivalenter; CE) som om hela genomet hade bedömts. Alla translokationer i celler kommer att räknas upp och frekvensen av translokationer per 100 CE kommer att användas som den beroende variabeln i de statistiska analyserna.

3. Dataanalys. Dataanalys kommer att genomföras i samarbete med Biostatistics Unit vid University of Florida Center for Clinical Investigation. Alla analyser kommer att utföras med SAS v9.2 (SAS Institute, Cary, NC) med ett dubbelsidigt 0,05 typ I-fel som används för att utvärdera statistisk signifikans. Frekvensfördelningar och saknas kommer att undersökas för varje variabel. Utredarna kommer att utelämna variabler med homogena fördelningar eller med hög grad av saknad från beaktande i vidare analyser och kollapsa kategoriska variabler med underrepresenterade nivåer. Samband mellan oberoende variabler kommer att undersökas med hjälp av Spearman-korrelationskoefficienter, huvudkomponenter och hierarkisk klustring (PROC VARCLUS).

   Demografiska (ålder, kön och ras för barn och primärvårdare), socioekonomiska (föräldrars utbildning och inkomst) och kliniska variabler (t.ex. varaktigheten av Graves sjukdom, ATD-behandling och 131I-dos) kommer att jämföras mellan de två behandlingsgrupperna vid baslinjen använda t-test för kontinuerliga variabler och chi-kvadrattest för kategoriska variabler. Meningsfulla kliniska skillnader kommer att rapporteras och justeras för i den multivariata analysen av kromosomal translokation som beskrivs nedan.

   (ii) Jämförelse av kromosomala translokationsfrekvenser. Antalet kromosomala translokationer vid baslinjen och 12 månader efter behandling kommer att bestämmas med hjälp av medel och konfidensintervall. Dessa data kommer också att jämföras med våra data för friska barn.

   Utredarna kommer att jämföra antalet kromosomala translokationer vid baslinjen och vid 12 månader mellan grupperna i en multivariat modell, med hjälp av nolluppblåst Poisson blandad modellanalys69. Den nolluppblåsta Poisson-modellen rymmer den ökade variansen som är typisk för räknedata med en stor andel nollor. Dessutom, genom att inkludera slumpmässiga effekter, kommer den blandade modellanalysen att möjliggöra korrelationen från upprepade observationer. Den blandade modellen tar även emot individer med ofullständiga observationer (dvs. förlorad till uppföljning) under antagandet att givet de observerade uppgifterna är de saknade uppgifterna inte beroende av icke observerade värden.

   Följande fasta effekter kommer att användas: behandlingsgrupp (131I-behandling kontra operation eller ATD-grupp), utvalda kovariater (t.ex. barnets ålder och kön, 131I-dos, föräldrarnas utbildning eller inkomst), tid (baslinje och vid 12 månader) och tid genom behandlingsgruppsinteraktion. En slumpmässig effekt kommer att användas för att ta hänsyn till möjlig korrelation mellan antalet kromosomala translokationer vid baslinjen och 12 månader för samma individ. Utredarna kommer också att undersöka om effekten av behandling på kromosomala translokationer modifieras av barnets ålder och den mottagna stråldosen, genom att inkludera trevägsinteraktionstermer mellan behandling, ålder och tid eller behandling, stråldos och tid.

   Flera strategier kommer att införas för att tillgodose sannolikheten att saknad data kommer att inträffa under denna studie. Förebyggande är det mest uppenbara och effektiva sättet att kontrollera bias och förlust av ström från saknad data. Påminnelser om vykort och telefonbesök kommer att levereras till deltagarna före protokollangivna hämtningstider. Alternativa kontakter kommer att identifieras vid inträde i studien för att minimera förlusten till uppföljning. Inmatning av data i rätt tid kombinerat med rapporter om saknade data varje vecka kommer att utlösa protokoll för att spåra och erhålla saknade data eller resultatbedömningar. Trots dessa förebyggande ansträngningar är det rimligt att anta att data saknas. Den primära analysmetoden kommer att använda en sannolikhetsbaserad blandad modell som rymmer ofullständiga observationer och arbetar under antagandet att den saknade data saknas slumpmässigt (MAR)69. Missade datamönster och orsaker till avhopp kommer att jämföras mellan behandlingsgrupperna. T-tester, korstabeller och logistisk regression kommer att användas för att utvärdera om uttag är beroende av några observerade variabler.

4. Statistiska överväganden: Beskriv de statistiska analyser som stödjer studiedesignen.

Utredarna använde Power Analysis och Sample Size-programvara (PASS 2005) för att uppskatta precision kring ett medelvärde för strålningsexponering (t.ex. uttryckt som genomsnittlig procent av administrerad aktivitet i ett organ/total kropp eller Olinda-baserad genomsnittlig organabsorberad dos och genomsnittlig effektiv dos ). Ett urval på 150 försökspersoner ger ett 95 % konfidensintervall lika med ett medelvärde plus eller minus 0,16 standardavvikelser. Från en tidigare publicerad studie av barn med Graves sjukdom (åldrar 7-18 år)42 uppskattade forskarna att vårt urval på 150 patienter kan stratifieras till patienter som kommer att få 150-200 Gy och 200-300 Gy. Givet dessa proportioner kommer utredarna att kunna uppskatta stratumspecifika 95 % konfidensintervall runt medelvärdet med en precision på 0,32 standardavvikelser för de två mindre strata och 0,16 standardavvikelser för de större strata.