Rivaroxaban 급성 뇌졸중 안전성 연구 (RASS)

배경:

뇌졸중/TIA를 앓은 심방세동 환자는 재발 위험이 높고 장기간 항응고제를 필요로 한다는 것이 명확하게 입증되었습니다. 알려지지 않은 것은 허혈성 뇌졸중이 발생한 후 항응고의 최적 시기입니다. 심장색전성 뇌졸중 후 심방세동 환자는 조기 재발성 혈전색전증의 위험이 있습니다. 이 설정에서 재발성 뇌졸중 비율의 추정치는 매우 다양합니다. 이전 연구에서는 새로운 허혈성 뇌졸중이 지표 사건 발생 후 2주 이내에 3~20%의 비율로 발생한다고 밝혔습니다. 이것이 심장색전성 뇌졸중 후 조기 항응고제에 대한 주요 근거입니다. 초기 항응고제가 허혈성 뇌졸중 후 개선된 결과와 관련이 있다는 일부 증거가 있습니다. 실제로 초기 헤파린 사용은 재발성 허혈성 뇌졸중 위험을 2.1% 감소시키는 것으로 나타났지만 이는 HT 비율의 1.7% 증가로 상쇄됩니다. 급성 뇌졸중에서 저분자량 및 미분획 헤파린 사용에 대한 연구는 일반적으로 이러한 약제가 HT 위험을 약간 증가시키는 것과 관련이 있음을 나타냅니다. 현재 헤파린 가교 없이 초기 와파린 치료와 관련된 HT의 빈도를 나타내는 데이터는 없습니다.

위의 증거를 바탕으로 현재의 모범 사례 가이드라인은 중등도에서 중증의 허혈성 뇌졸중 환자에게 긴급한 항응고제를 권장하지 않습니다. 그러나 뇌졸중 직후 출혈성 변형(HT)의 위험이 높기 때문입니다. 항응고제를 시작할 특정 시점은 지침서에서 권장되지 않습니다. 이러한 임상적 균형은 연습 패턴에 상당한 변화를 가져왔습니다. 현재 대부분의 CSC 의사는 CT 스캔에서 볼 수 있듯이 임상적 중증도와 경색 크기에 따라 항응고 치료 시기를 결정합니다. 대부분의 의사는 경색 부피가 광범위할 때 허혈성 뇌졸중 후 5일에서 14일 사이에 항응고 치료를 연기합니다. 그러나 CT 또는 MRI로 평가한 경색 부피가 작은 환자의 경우 뇌졸중 발병 후 24~72시간 이내에 항응고제를 시작하는 경우가 많으며 일부 경우에는 임상 평가 및 CT 스캔 직후에 시작합니다.

현재 바이엘은 TIA 또는 허혈성 뇌졸중 후 리바록사반의 조기 사용과 관련된 데이터가 없습니다. 리바록사반을 사용한 지연 항응고 요법과 조기 항응고 요법에 대한 무작위 연구가 이 질문에 이상적으로 대답할 것이지만 현재로서는 타당성이나 안전성 데이터가 없습니다. 현재 문헌에는 증상이 있는 출혈 변형과 재발성 뇌 허혈 모두에 대한 실제 사건 비율이 무엇인지를 나타내는 데이터가 충분하지 않습니다. 이러한 데이터는 임상적 불확실성이 있는 14일 기간 내에 대부분의 캐나다 뇌졸중 센터에서 표준 임상 관행에 따라 치료를 받은 환자로부터 전향적으로 임상 및 영상 데이터를 수집하여 얻을 수 있습니다. 이 레지스트리의 결과는 뇌졸중/TIA 후 리바록사반의 조기 사용 대 지연 사용에 대한 더 큰 규모의 무작위 통제 시험의 안전성과 타당성을 평가하는 데 사용될 것입니다.

연구 설계:

Rivaroxaban Acute Stroke Safety Study(RASS)는 조사관이 시작한 다중 센터, 전향적, 공개 라벨, 단일 팔 단계 IV 연구입니다.

목표 및 가설:

Rivaroxaban Acute Stroke Study Registry의 주요 목적은 심장색전성 뇌졸중 및 TIA 이후에 리바록사반을 사용한 조기 항응고 요법의 안전성을 입증하는 것입니다. 이 환경에서 낮은 출혈률을 보여줌으로써 안전성이 확립될 것입니다. 2차 연구 목적은 재발성 뇌혈관 허혈 사건의 비율을 문서화하는 것입니다. 이 통제되지 않은 레지스트리 연구는 적절하게 설계되지 않았으며 뇌혈관 허혈성 사건의 감소를 입증하기에는 힘이 부족하다는 것을 충분히 인식하고 있습니다. 조사자들은 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 첫 14일 이내에 리바록사반의 조기 시작이 증후성 두개내 출혈의 증가와 관련이 없다는 가설을 세웠습니다.

기준선 데이터(TIA/경미한 뇌졸중 발생 14일 이내):

표준 임상 평가 및 데이터가 수집됩니다. 여기에는 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS), 글래스고 혼수 척도(GCS), 몬트리올 인지 점수(MoCA) 및 활력 징후가 포함되며 사례 보고서 형식으로 기록됩니다. 뇌졸중 위험 인자, 과거 병력 및 약물, 베이스라인 전체 혈구 수, 응고 프로필 및 신장 기능 테스트도 기록됩니다.

치료:

환자는 뇌졸중 주치의의 진료 패턴에 따라 증상 발현 14일 이내에 리바록사반으로 치료받게 됩니다. 연구 참여는 환자가 리바록사반을 시작한 후에 고려될 것입니다. 리바록사반의 용량은 연령과 신장 기능에 따라 결정됩니다. 80세 초과 및/또는 GFR 30-50ml/min 환자는 15mg qd를 투여받고 다른 모든 환자는 20mg qd를 투여받습니다. 그런 다음 연구 팀원은 정보에 입각한 동의를 얻은 후 연구에 가능한 모집을 위해 환자에게 접근합니다.

이미징 절차:

급성 기준선 CT 스캔이 수집됩니다(치료 기준). 모든 환자는 조기 무증상 출혈 변형을 평가하기 위해 처음 24시간 이내에 모집 후 감수성 가중 영상을 포함한 MRI와 등록 후 7±2일에 후속 MRI 스캔을 받게 됩니다. 임상 악화의 경우 즉시 반복 CT 스캔이 수행됩니다. 연구자들은 미세 출혈이 증상이 있는 출혈을 예측할 수 있다고 가정합니다. 또한 등록 후 처음 30일 이내에 완료된 추가 뇌 영상이 수집됩니다.

임상 후속 평가:

모든 환자는 90일 동안 추적 관찰됩니다. 이것이 표준 뇌졸중 후 평가 기간입니다(대부분의 신경학적 및 기능적 회복이 이 기간 내에 발생함). 환자는 1일, 7일 및 90일에 임상적으로 평가됩니다. 방문할 때마다 뇌졸중 펠로우 및/또는 신경과 전문의가 환자를 다시 검사합니다. 방문할 때마다 바이탈 사인이 기록되고 포괄적인 신경학적 검사가 수행되며 mRS 및 NIHSS가 기록됩니다. 환자는 뇌졸중이나 일과성 허혈 발작을 시사하는 재발성 혈관 사건을 식별하고 확인하기 위해 자세히 인터뷰할 것입니다. 뇌졸중의 기저 병인을 결정하기 위한 정밀 검사를 검토하고 관리 계획의 모든 변경 사항을 기록합니다.

통계 분석 계획 및 검정력 계산:

기본 결과는 단일 샘플 t-테스트로 테스트됩니다. 귀무가설은 증후성 출혈성 변형의 빈도가 2% 미만이라는 것입니다. 50명의 환자의 편의 표본이 초기에 계획됩니다. 이는 필요에 따라 향후 결정적인 연구를 계획하는 데 사용할 수 있는 초기 안전성 및 타당성 데이터를 제공할 것입니다. 1차 효능 분석은 치료 의도(intention-to-treat) 기반이 될 것입니다.

데이터 안전 모니터링 및 부작용 보고:

조사자는 표준화된 사건, 해결 및 연관 코드를 사용하여 심각한 부작용(SAE)을 보고합니다. SAE 보고 기간에는 전체 치료 기간과 추가 1주가 포함됩니다. 모든 SAE가 보고됩니다. 리바록사반 치료와 관련되지 않은 심각하지 않은 부작용(AE)은 보고되지 않습니다.