Rivaroxaban Akut Stroke Sikkerhedsundersøgelse (RASS)

Baggrund:

Det er klart fastslået, at patienter med atrieflimren, som har haft et slagtilfælde/TIA, har høj risiko for recidiv og kræver langvarig antikoagulering. Hvad der er ukendt, er det optimale tidspunkt for antikoagulering efter et iskæmisk slagtilfælde. Efter kardioembolisk slagtilfælde er patienter med atrieflimren i risiko for tidlig tilbagevendende trombo-emboli. Estimater af frekvensen af ​​tilbagevendende slagtilfælde i denne indstilling varierer meget. Tidligere undersøgelser har vist, at nye iskæmiske slagtilfælde forekommer med hastigheder på alt fra 3 % til 20 % inden for to uger efter indekshændelsen. Dette er den primære begrundelse for tidlig antikoagulering efter kardioembolisk slagtilfælde. Der er nogle beviser for, at tidlig antikoagulering er forbundet med forbedrede resultater efter iskæmisk slagtilfælde. Det er faktisk blevet vist, at tidlig brug af heparin reducerer risikoen for tilbagevendende iskæmisk slagtilfælde med 2,1 %, men dette opvejes af en stigning på 1,7 % i HT-frekvensen. Undersøgelser af lav molekylvægt og ufraktioneret heparinbrug ved akut slagtilfælde har generelt vist, at disse midler er forbundet med moderat øget risiko for HT. Der er i øjeblikket ingen data, der indikerer hyppigheden af ​​HT forbundet med tidlig warfarinbehandling uden heparinbrodannelse.

Baseret på ovenstående evidens anbefaler nuværende retningslinjer for bedste praksis mod akut antikoagulering hos patienter med moderat til svær iskæmisk slagtilfælde, dog på grund af den forhøjede risiko for hæmoragisk transformation (HT) umiddelbart efter slagtilfælde. Et specifikt tidspunkt for påbegyndelse af antikoagulering anbefales ikke i retningslinjerne. Denne kliniske ligevægt har resulteret i betydelig variation i praksismønstre. I øjeblikket baserer de fleste CSC-læger timingen af ​​antikoagulering på klinisk sværhedsgrad og infarktstørrelse, som det ses på CT-scanning. De fleste læger vil udsætte antikoagulering alt fra 5 til 14 dage efter iskæmisk slagtilfælde, når infarktvolumenet er omfattende. Hos patienter med små infarktvolumener, vurderet med CT eller MR, påbegyndes antikoagulering dog ofte inden for 24-72 timer efter slagtilfældedebut og i nogle tilfælde umiddelbart efter klinisk vurdering og CT-skanning.

I øjeblikket har Bayer ingen data relateret til tidlig brug af rivaroxaban efter TIA eller iskæmisk slagtilfælde. Selvom en randomiseret undersøgelse af forsinket versus tidlig antikoagulering med rivaroxaban ideelt set vil besvare dette spørgsmål, er der i øjeblikket ingen gennemførligheds- eller sikkerhedsdata. Der er også utilstrækkelige data i den nuværende litteratur til at indikere, hvad de sande hændelsesrater for både symptomatisk hæmoragisk transformation og tilbagevendende cerebral iskæmi er. Disse data kan opnås ved prospektivt at indsamle kliniske og billeddiagnostiske data fra patienter, der behandles i henhold til standard klinisk praksis i de fleste canadiske slagtilfældecentre inden for denne 14-dages periode med klinisk usikkerhed. Resultaterne af dette register vil blive brugt til at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​et større randomiseret kontrolleret forsøg med tidlig versus forsinket brug af rivaroxaban efter slagtilfælde/TIA.

Studere design:

Rivaroxaban Acute Stroke Safety Study (RASS) er et investigator-initieret multicenter, prospektivt, åbent, enkeltarms fase IV-studie.

Mål og hypotese:

Det primære formål med Rivaroxaban Acute Stroke Study-registret er at demonstrere sikkerheden ved tidlig antikoagulering med rivaroxaban efter kardioembolisk slagtilfælde og TIA. Sikkerheden vil blive etableret ved at demonstrere lave blødninger i denne indstilling. Det sekundære studiemål er at dokumentere hyppigheden af ​​tilbagevendende cerebrovaskulære iskæmiske hændelser. Det er fuldt ud anerkendt, at dette ukontrollerede registerstudie ikke er korrekt designet og underdrevet til at demonstrere en reduktion i cerebrovaskulære iskæmiske hændelser. Forskerne antager, at tidlig påbegyndelse af rivaroxaban inden for de første 14 dage efter slagtilfælde eller TIA ikke er forbundet med øget symptomatisk intrakraniel blødning.

Baseline data (inden for 14 dage efter TIA/mindre slagtilfælde):

Standard kliniske vurderinger og data vil blive indsamlet. Dette vil omfatte baseline National Institutes of Health Stroke Scale NIHSS, Glasgow Coma Scale (GCS), Montreal Cognitive Score (MoCA) og vitale tegn, som vil blive registreret i en case-rapportformular. Risikofaktorer for slagtilfælde, tidligere sygehistorie og medicin, fuldstændig blodtælling ved baseline, koagulationsprofil og nyrefunktionstest vil også blive registreret.

Behandling:

Patienterne vil blive behandlet med rivaroxaban inden for 14 dage efter symptomdebut i henhold til praksismønsteret hos den behandlende slagtilfældelæge. Deltagelse i undersøgelsen vil blive overvejet, efter at patienten er påbegyndt med Rivaroxaban. Dosis af rivaroxaban vil blive bestemt af alder og nyrefunktion. Patienter >80 år og/eller med GFR 30-50 ml/min vil modtage 15 mg dagligt, og alle andre patienter vil modtage 20 mg dagligt. Undersøgelsesteamets medlemmer ville derefter henvende sig til patienterne for mulig rekruttering i undersøgelsen efter at have indhentet informeret samtykke.

Billedbehandlingsprocedurer:

Akutte baseline CT-scanninger vil blive indsamlet (standardbehandling). Alle patienter vil få foretaget MR inklusive følsomhedsvægtet billeddannelse efter rekruttering inden for de første 24 timer og en opfølgende MR-scanning 7±2 dage efter indskrivning for at vurdere for tidlig asymptomatisk hæmoragisk transformation. I tilfælde af klinisk forværring vil der straks blive foretaget en gentagen CT-scanning. Efterforskerne antager, at mikroblødninger kan forudsige symptomatisk blødning. Derudover vil enhver supplerende hjernebilleddannelse, der er gennemført inden for de første 30 dage efter tilmelding, blive indsamlet.

Kliniske opfølgningsvurderinger:

Alle patienter vil blive fulgt i 90 dage. Dette er standardvurderingsperioden efter slagtilfælde (størstedelen af ​​neurologisk og funktionel genopretning finder sted inden for denne tidsramme). Patienterne vil blive vurderet klinisk på dag 1, dag 7 og dag 90. Ved hvert besøg vil patienterne igen blive undersøgt af en apopleksistipendiat og/eller neurolog. Ved hvert besøg vil vitale tegn blive noteret, en omfattende neurologisk undersøgelse vil blive udført og mRS og NIHSS vil blive registreret. Patienterne vil blive interviewet i detaljer for at identificere og konstatere enhver tilbagevendende vaskulær hændelse, der tyder på et slagtilfælde eller TIA. Oparbejdning for at bestemme den underliggende ætiologi af slagtilfælde vil blive gennemgået, og enhver ændring i behandlingsplanen vil blive registreret.

Statistisk analyseplan og effektberegning:

Det primære resultat vil blive testet med en enkelt prøve t-test. Nulhypotesen er, at hyppigheden af ​​symptomatisk hæmoragisk transformation er <2%. Der er i første omgang planlagt en bekvemmelighedsprøve på 50 patienter. Dette vil give indledende sikkerheds- og gennemførlighedsdata, som kan bruges til at planlægge fremtidige definitive undersøgelser efter behov. Den primære effektanalyse vil være på intention-to-treat-basis.

Datasikkerhedsovervågning og rapportering om uønskede hændelser:

Efterforskere vil rapportere alvorlige uønskede hændelser (SAE) ved hjælp af standardiserede hændelses-, opløsnings- og tilknytningskoder. SAE-rapporteringsperioden inkluderer hele behandlingsvarigheden og en ekstra uge. Alle SAE'er vil blive rapporteret. Ikke-alvorlige bivirkninger, der ikke er relateret til rivaroxabanbehandling, vil ikke blive rapporteret.