Studio sulla sicurezza dell'ictus acuto di Rivaroxaban (RASS)

Sfondo:

È chiaramente stabilito che i pazienti con fibrillazione atriale che hanno subito un ictus/TIA sono ad alto rischio di recidiva e richiedono anticoagulanti a lungo termine. Ciò che non è noto è la tempistica ottimale dell'anticoagulazione dopo che si è verificato un ictus ischemico. A seguito di ictus cardioembolico, i pazienti con fibrillazione atriale sono a rischio di tromboembolia ricorrente precoce. Le stime del tasso di ictus ricorrente in questo contesto variano ampiamente. Precedenti studi hanno indicato che nuovi ictus ischemici si verificano a tassi ovunque dal 3% al 20% entro due settimane dall'evento indice. Questo è il razionale principale per l'anticoagulazione precoce dopo l'ictus cardioembolico. Ci sono alcune prove che l'anticoagulazione precoce è associata a risultati migliori dopo l'ictus ischemico. In effetti, è stato dimostrato che l'uso precoce di eparina riduce il rischio di ictus ischemico ricorrente del 2,1%, ma questo è compensato da un aumento dell'1,7% del tasso di HT. Studi sull'uso di eparina a basso peso molecolare e non frazionata nell'ictus acuto hanno generalmente indicato che questi agenti sono associati a un rischio moderatamente aumentato di HT. Al momento non ci sono dati che indichino la frequenza di HT associata al trattamento precoce con warfarin, senza bridging con eparina.

Sulla base delle evidenze di cui sopra, le attuali linee guida di best practice raccomandano tuttavia di evitare la terapia anticoagulante urgente nei pazienti con ictus ischemico da moderato a grave, a causa dell'elevato rischio di trasformazione emorragica (HT) immediatamente dopo l'ictus. Un punto temporale specifico in cui iniziare la terapia anticoagulante non è raccomandato nelle dichiarazioni delle linee guida. Questo equilibrio clinico ha portato a variazioni significative nei modelli di pratica. Attualmente, la maggior parte dei medici CSC basa i tempi dell'anticoagulazione sulla gravità clinica e sulla dimensione dell'infarto, come si vede dalla TAC. La maggior parte dei medici rinvia l'anticoagulazione da 5 a 14 giorni dopo l'ictus ischemico quando il volume dell'infarto è esteso. Nei pazienti con piccoli volumi di infarto, valutati con TC o RM, tuttavia, l'anticoagulazione viene spesso iniziata entro 24-72 ore dall'insorgenza dell'ictus e, in alcuni casi, immediatamente dopo la valutazione clinica e la TC.

Al momento, Bayer non dispone di dati relativi all'uso precoce di rivaroxaban dopo TIA o ictus ischemico. Sebbene uno studio randomizzato sull'anticoagulazione ritardata rispetto a quella precoce con rivaroxaban possa idealmente rispondere a questa domanda, al momento non ci sono dati di fattibilità o di sicurezza. Inoltre, nella presente letteratura non ci sono dati sufficienti per indicare quali siano i veri tassi di eventi sia per la trasformazione emorragica sintomatica che per l'ischemia cerebrale ricorrente. Questi dati possono essere ottenuti raccogliendo in modo prospettico dati clinici e di imaging da pazienti trattati, secondo la pratica clinica standard nella maggior parte dei centri per l'ictus canadesi, entro questo periodo di incertezza clinica di 14 giorni. I risultati di questo registro saranno utilizzati per valutare la sicurezza e la fattibilità di un più ampio studio randomizzato controllato sull'uso precoce di rivaroxaban rispetto a quello ritardato dopo ictus/TIA.

Disegno dello studio:

Il Rivaroxaban Acute Stroke Safety Study (RASS) è uno studio di fase IV multicentrico, prospettico, in aperto, a braccio singolo avviato da un ricercatore.

Obiettivi e ipotesi:

Lo scopo principale del registro Rivaroxaban Acute Stroke Study è dimostrare la sicurezza dell'anticoagulazione precoce con rivaroxaban dopo ictus cardioembolico e TIA. La sicurezza sarà stabilita dimostrando bassi tassi di emorragia in questa impostazione. L'obiettivo secondario dello studio è documentare il tasso di eventi ischemici cerebrovascolari ricorrenti. È pienamente riconosciuto che questo studio di registro non controllato non è adeguatamente progettato e sottodimensionato per dimostrare una riduzione degli eventi ischemici cerebrovascolari. I ricercatori ipotizzano che l'inizio precoce di rivaroxaban entro i primi 14 giorni di ictus o TIA non sia associato ad un aumento dell'emorragia intracranica sintomatica.

Dati al basale (entro 14 giorni da TIA/ictus minore):

Verranno raccolti dati e valutazioni cliniche standard. Ciò includerà il National Institutes of Health Stroke Scale NIHSS di base, la Glasgow Coma Scale (GCS), il Montreal Cognitive Score (MoCA) e i segni vitali, che saranno registrati in un modulo di case report. Saranno inoltre registrati i fattori di rischio di ictus, la storia medica passata e i farmaci, l'emocromo completo al basale, il profilo di coagulazione e i test di funzionalità renale.

Trattamento:

I pazienti saranno trattati con rivaroxaban entro 14 giorni dall'insorgenza dei sintomi secondo il modello di pratica del medico curante dell'ictus. La partecipazione allo studio verrebbe presa in considerazione dopo che il paziente ha iniziato il trattamento con Rivaroxaban. La dose di rivaroxaban sarà determinata dall'età e dalla funzionalità renale. I pazienti di età >80 anni e/o con GFR 30-50 ml/min riceveranno 15 mg una volta al giorno e tutti gli altri pazienti riceveranno 20 mg una volta al giorno. I membri del team di studio si avvicinerebbero quindi ai pazienti per un possibile reclutamento nello studio dopo aver ottenuto il consenso informato.

Procedure di imaging:

Verranno raccolte scansioni TC basali acute (standard di cura). Tutti i pazienti verranno sottoposti a risonanza magnetica, compresa l'imaging ponderato per la suscettibilità, dopo il reclutamento entro le prime 24 ore e una scansione MRI di follow-up 7 ± 2 giorni dopo l'arruolamento, al fine di valutare la trasformazione emorragica asintomatica precoce. In caso di deterioramento clinico, verrà eseguita immediatamente una scansione TC ripetuta. Gli investigatori ipotizzano che le microemorragie possano predire il sanguinamento sintomatico. Inoltre, verrà raccolto qualsiasi imaging cerebrale supplementare completato entro i primi 30 giorni dopo l'arruolamento.

Valutazioni cliniche di follow-up:

Tutti i pazienti saranno seguiti per 90 giorni. Questo è il periodo standard di valutazione post-ictus (la maggior parte del recupero neurologico e funzionale avviene entro questo lasso di tempo). I pazienti saranno valutati clinicamente al giorno 1, al giorno 7 e al giorno 90. Ad ogni visita, i pazienti saranno nuovamente esaminati da uno Stroke Fellow e/o Neurologo. Ad ogni visita verranno annotati i segni vitali, verrà eseguito un esame neurologico completo e verranno registrati mRS e NIHSS. I pazienti saranno intervistati in dettaglio per identificare e accertare qualsiasi evento vascolare ricorrente suggestivo di ictus o TIA. Il work-up per determinare l'eziologia sottostante dell'ictus sarà riesaminato e verrà registrato qualsiasi cambiamento nel piano di gestione.

Piano di analisi statistica e calcolo della potenza:

L'esito primario sarà testato con un test t a campione singolo. L'ipotesi nulla è che la frequenza della trasformazione emorragica sintomatica sia <2%. Inizialmente è previsto un campione di convenienza di 50 pazienti. Ciò fornirà i dati iniziali di sicurezza e fattibilità che possono essere utilizzati per pianificare futuri studi definitivi come richiesto. L'analisi primaria dell'efficacia sarà su base intent-to-treat.

Monitoraggio della sicurezza dei dati e segnalazione di eventi avversi:

Gli investigatori segnaleranno eventi avversi gravi (SAE), utilizzando codici di evento, risoluzione e associazione standardizzati. Il periodo di segnalazione SAE include l'intera durata del trattamento e una settimana aggiuntiva. Verranno segnalati tutti i SAE. Non saranno segnalati eventi avversi (EA) non gravi non correlati al trattamento con rivaroxaban.