Rivaroxaban studie bezpečnosti akutní mrtvice (RASS)

Pozadí:

Je jasně prokázáno, že pacienti s fibrilací síní, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu/TIA, mají vysoké riziko recidivy a vyžadují dlouhodobou antikoagulaci. Co není známo, je optimální načasování antikoagulace poté, co došlo k ischemické cévní mozkové příhodě. Po kardioembolické cévní mozkové příhodě jsou pacienti s fibrilací síní ohroženi časnou recidivující tromboembolií. Odhady četnosti recidivující mrtvice v tomto nastavení se značně liší. Předchozí studie naznačily, že k novým ischemickým mrtvicím dochází v míře kdekoli od 3 % do 20 % během dvou týdnů od události indexu. To je primární důvod pro časnou antikoagulaci po kardioembolické cévní mozkové příhodě. Existují určité důkazy, že časná antikoagulace je spojena se zlepšenými výsledky po ischemické cévní mozkové příhodě. Bylo skutečně prokázáno, že časné užívání heparinu skutečně snižuje riziko rekurentní ischemické cévní mozkové příhody o 2,1 %, ale toto je kompenzováno 1,7% zvýšením míry HT. Studie nízkomolekulárního a nefrakcionovaného heparinu u akutního iktu obecně ukázaly, že tyto látky jsou spojeny se středně zvýšeným rizikem HT. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly frekvenci HT související s časnou léčbou warfarinem bez heparinového přemostění.

Na základě výše uvedených důkazů současné doporučené postupy nedoporučují urgentní antikoagulaci u pacientů se středně těžkou až těžkou ischemickou cévní mozkovou příhodou, avšak vzhledem ke zvýšenému riziku hemoragické transformace (HT) bezprostředně po cévní mozkové příhodě. Konkrétní časový bod, kdy začít s antikoagulací, se v pokynech nedoporučuje. Tato klinická rovnováha vedla k významným odchylkám v praxi. V současné době většina lékařů CSC zakládá načasování antikoagulace na klinické závažnosti a velikosti infarktu, jak je vidět na CT vyšetření. Většina lékařů odloží antikoagulaci kdekoli od 5 do 14 dnů po ischemické cévní mozkové příhodě, když je objem infarktu rozsáhlý. U pacientů s malým infarktovým objemem, hodnoceným pomocí CT nebo MRI, se však antikoagulace často zahajuje během 24-72 hodin od začátku cévní mozkové příhody a v některých případech ihned po klinickém vyšetření a CT vyšetření.

V současné době Bayer nemá žádné údaje týkající se časného užívání rivaroxabanu po TIA nebo ischemické cévní mozkové příhodě. Ačkoli na tuto otázku ideálně odpoví randomizovaná studie opožděné versus časné antikoagulace rivaroxabanem, v tuto chvíli neexistují žádné údaje o proveditelnosti nebo bezpečnosti. V současné literatuře také není dostatek údajů, které by naznačovaly, jaká je skutečná četnost příhod jak pro symptomatickou hemoragickou transformaci, tak pro recidivující mozkovou ischemii. Tyto údaje lze získat prospektivním sběrem klinických a zobrazovacích údajů od pacientů, kteří jsou během tohoto 14denního období klinické nejistoty léčeni podle standardní klinické praxe ve většině kanadských center pro cévní mozkovou příhodu. Výsledky tohoto registru budou použity k posouzení bezpečnosti a proveditelnosti větší randomizované kontrolované studie časného versus opožděného užívání rivaroxabanu po cévní mozkové příhodě/TIA.

Studovat design:

Rivaroxaban Acute Stroke Safety Study (RASS) je multicentrická, prospektivní, otevřená, jednoramenná studie fáze IV iniciovaná zkoušejícím.

Cíle a hypotézy:

Primárním cílem registru Rivaroxaban Acute Stroke Study je prokázat bezpečnost časné antikoagulace rivaroxabanem po kardioembolické cévní mozkové příhodě a TIA. Bezpečnost bude stanovena prokázáním nízkého počtu krvácení v tomto prostředí. Sekundárním cílem studie je dokumentovat četnost recidivujících cerebrovaskulárních ischemických příhod. Je plně uznáváno, že tato nekontrolovaná registrová studie není správně navržena a dostatečně výkonná, aby prokázala snížení cerebrovaskulárních ischemických příhod. Výzkumníci předpokládají, že časné zahájení léčby rivaroxabanem během prvních 14 dnů po cévní mozkové příhodě nebo TIA není spojeno se zvýšeným symptomatickým intrakraniálním krvácením.

Výchozí údaje (do 14 dnů od TIA/lehké mozkové příhody):

Budou shromažďována standardní klinická hodnocení a data. To bude zahrnovat základní škálu mrtvice National Institutes of Health NIHSS, Glasgow Coma Scale (GCS), Montrealské kognitivní skóre (MoCA) a vitální funkce, které budou zaznamenány ve formuláři kazuistiky. Zaznamenají se také rizikové faktory cévní mozkové příhody, předchozí anamnéza a léky, výchozí kompletní krevní obraz, koagulační profil a testy renálních funkcí.

Léčba:

Pacienti budou léčeni rivaroxabanem do 14 dnů od nástupu příznaků podle praxe ošetřujícího iktového lékaře. Účast ve studii bude zvážena po zahájení léčby rivaroxabanem. Dávka rivaroxabanu bude stanovena podle věku a renálních funkcí. Pacienti starší 80 let a/nebo s GFR 30-50 ml/min budou dostávat 15 mg qd a všichni ostatní pacienti budou dostávat 20 mg qd. Členové studijního týmu by poté po získání informovaného souhlasu oslovili pacienty pro případný nábor do studie.

Postupy zobrazování:

Budou odebírány akutní základní CT snímky (standardní péče). Všichni pacienti budou mít MRI včetně zobrazování váženého citlivosti po náboru během prvních 24 hodin a následné MRI skenování 7±2 dny po zařazení, aby bylo možné posoudit časnou asymptomatickou hemoragickou transformaci. V případě jakéhokoli klinického zhoršení bude okamžitě provedeno opakované CT vyšetření. Vyšetřovatelé předpokládají, že mikrohemoragie mohou předpovídat symptomatické krvácení. Kromě toho bude shromážděno jakékoli doplňkové zobrazení mozku dokončené během prvních 30 dnů po registraci.

Následná klinická hodnocení:

Všichni pacienti budou sledováni po dobu 90 dnů. Toto je standardní období hodnocení po mrtvici (většina neurologického a funkčního zotavení nastane v tomto časovém rámci). Pacienti budou klinicky hodnoceni v den 1, den 7 a den 90. Při každé návštěvě budou pacienti opět vyšetřeni odborníkem na mrtvici a/nebo neurologem. Při každé návštěvě se zaznamenají vitální funkce, provede se komplexní neurologické vyšetření a zaznamená se mRS a NIHSS. Pacienti budou podrobně dotazováni k identifikaci a zjištění jakékoli recidivující vaskulární příhody naznačující mrtvici nebo TIA. Vyšetření k určení základní etiologie cévní mozkové příhody bude přezkoumáno a jakákoli změna v plánu léčby bude zaznamenána.

Plán statistické analýzy a výpočet výkonu:

Primární výsledek bude testován jednovzorkovým t-testem. Nulová hypotéza je, že frekvence symptomatické hemoragické transformace je <2 %. Původně je plánován vzorek 50 pacientů. To poskytne počáteční údaje o bezpečnosti a proveditelnosti, které lze podle potřeby použít k plánování budoucích definitivních studií. Primární analýza účinnosti bude na základě záměru k léčbě.

Monitorování bezpečnosti dat a hlášení nežádoucích událostí:

Vyšetřovatelé budou hlásit závažné nežádoucí příhody (SAE) pomocí standardizovaných kódů příhody, rozlišení a asociace. Období hlášení SAE zahrnuje celou dobu trvání léčby a další týden. Všechny SAE budou hlášeny. Nezávažné nežádoucí příhody (AE) nesouvisející s léčbou rivaroxabanem nebudou hlášeny.