파킨슨병과 L-DOPA 유도 이상운동증에서 일반적인 노르아드레날린성 기전 (NORAPARK)

소개: 중추신경계(CNS)에서 NE의 주요 소스는 각성 상태와 인지 및 자율 기능을 통합하여 CNS의 거의 모든 부분에 투사를 보내는 청반(LC)입니다(Sara SJ 2009).

파킨슨병의 병인이 하부 뇌간에서 시작되면서 파킨슨병의 운동 증상보다 수면 장애, 인지 장애 및 자율신경 기능 장애를 포함하는 파킨슨병의 초기 증상이 나타날 수 있으며 이러한 증상은 LC의 퇴행과 관련이 있습니다. 그리고 말초 및 중추 신경계에서 노르아드레날린 신경 분포의 후속 손실(Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

LC의 뉴런 손실은 일부 연구에서 흑색질의 손실을 초과하며(Zarow et al. 2003), PD 환자의 40%에서 손실이 내인성 우울증의 증상과 관련이 있을 수 있다고 주장하기도 합니다. 이러한 환자들에서 운동 증상의 중증도는 도파민(DA)의 방출과 도파민성 뉴런의 발사가 일반적으로 둘 다 노르아드레날린성 뉴런의 활성화에 의해 촉진되기 때문에 NE의 손실에 의해 악화될 수 있습니다.

LC의 병변과 이 촉진의 후속 손실은 흑색선조체 DA 방출을 감소시킵니다. 유사하게, 도파민성 및 노르아드레날린성 뉴런 모두에 대한 병변은 도파민성 뉴런 단독의 병변에 비해 더 심각한 운동 결손을 유발한다(Mavridis M et al., 1999). 이 관계는 우울증을 포함하여 PD에서 운동 및 비운동 증상의 출현 및 중증도에서 NE의 직간접적 역할을 제안합니다.

NE의 효과는 세 가지 수용체 아형 알파-1, 알파-2 및 ß의 자극에 의해 매개됩니다. 제안된 연구에서 연구자들은 알파-2 및 ß-수용체에 초점을 맞춥니다. 알파-2 수용체 중 알파2C 아형은 기저핵의 구조에서 조밀하게 발현되므로 운동 행동에 대한 알파-2 수용체의 직접적인 효과를 매개할 수 있습니다.

그러나 일부 뇌 영역에서 NE 수용체 활성화의 가능한 유익한 효과와 달리, L-DOPA 투여 후 NE의 비생리학적 증가는 운동 이상증을 유발할 수 있는 반면(Buck et al., 2010), 다른 영역에서는 NE 농도의 변동이 있습니다. 우울증 증상 발생에 기여할 수 있습니다(Zarow et al. 2003). 따라서 몇 가지 증거는 NE의 손실이 PD와 LID의 운동 및 비운동 증상 모두의 모양과 심각도에 직간접적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

배경:

PD의 노르아드레날린성 치료: DA 작용제 요법으로 제공되는 PD 증상의 초기 경감은 만성 치료 후 운동 동요, 이상운동증 및 정신과적 부작용의 발현으로 인해 복잡해집니다(Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

PD에서 운동 증상을 감소시키기 위한 종래의 DA 작용제 요법의 효능은 손실된 도파민성 신경분포를 회복시키는 능력과 관련이 있다. 그러나 최근의 증거는 노르아드레날린성 시스템을 포함한 비도파민성 전달 시스템의 활성화가 L-DOPA의 항파킨슨병 효과를 매개하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. L-DOPA와 DA는 NE의 순차적인 전구체이며, L-DOPA 투여 후 노르아드레날린성 수용체의 흥분은 L-DOPA의 항파킨슨병 효과에 기여할 수 있습니다(Schapira et al., 2008). 외인성 L-DOPA 유래 NE에서 유래된 비생리학적으로 높은 NE 방출은 병적 우울증과 LID 모두에 기여할 수 있습니다.

또한 L-DOPA로 유도된 NE 수용체의 활성화를 생리학적 수준으로 유지하는 요법이 환자의 LID 중증도를 감소시킬 것이라고 제안합니다. 그러나 NE의 가능한 항파킨슨증 및 운동 이상 유발 역할의 기본 메커니즘은 해결되지 않은 상태로 남아 있습니다. 이 프로젝트에서 조사관은 비생리학적 L-DOPA 유도 활성화를 목표로 하는 치료법을 제안함으로써 PD의 현재 치료를 개선하는 데 도움이 되는 일치된 시도에서 NE가 L-DOPA의 유익한 효과와 부작용을 모두 전달하는 메커니즘을 식별할 것을 제안합니다. LID에 대한 잠재적인 기여자로서 NE 수용체의

조사관은 이 프로젝트에 사용할 새로운 PET 추적자를 개발하고 검증했습니다. 탄소-11로 표지된 요힘빈은 알파-2 아드레날린 수용체 길항제이며 돼지의 PET 연구에서 검증되었으며(Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) 인간 사용이 승인되었습니다. [11C]yohimbine의 결합이 내인성으로 방출된 NE에 민감하다는 것을 보여주기 위해 연구자들은 in vivo 미니피그에서 미주 신경 자극 전후의 결합을 결정했습니다.

이 연구원 그룹은 또한 덴마크에서 PET 임상 연구를 위해 선택적 NET 리간드인 [11C]MeNER를 개발했습니다. PD 및 연령이 일치하는 건강한 대조군이 있는 환자는 생체 내에서 노르아드레날린성 수송체 및 수용체의 병리학적 변화를 매핑하기 위해 위에서 언급한 추적자로 PET 스캔을 받게 됩니다.