Společné noradrenergní mechanismy u Parkinsonovy choroby a dyskineze indukované L-DOPA (NORAPARK)

Úvod: Hlavním zdrojem NE v centrálním nervovém systému (CNS) je locus coeruleus (LC), který vysílá projekce prakticky do všech částí CNS a integruje kognitivní a autonomní funkce se stavem vzrušení (Sara SJ 2009).

S nástupem patogeneze PD v dolním mozkovém kmeni se mohou časné příznaky PD, které zahrnují poruchy spánku, kognitivní deficity a autonomní dysfunkce, objevit před motorickými příznaky PD, a tyto příznaky byly spojeny s degenerací LC. a následnou ztrátou noradrenergních inervací v periferním a centrálním nervovém systému (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

Ztráta neuronů v LC v některých studiích převyšuje ztrátu substantia nigra (Zarow et al. 2003), ve kterých se také tvrdí, že úbytek může souviset s příznaky endogenní deprese u 40 % pacientů s PD. U těchto pacientů může být závažnost motorických symptomů také zhoršena ztrátou NE, protože uvolňování dopaminu (DA) a spouštění dopaminergních neuronů jsou normálně usnadněny aktivací noradrenergních neuronů.

Léze LC a následná ztráta této facilitace snižuje uvolňování nigrostriatálního DA. Podobně léze dopaminergních i noradrenergních neuronů vyvolávají závažnější motorické deficity ve srovnání s lézemi samotných dopaminergních neuronů (Mavridis M et al., 1999). Tento vztah naznačuje přímou a nepřímou roli NE při vzniku a závažnosti motorických i nemotorických symptomů u PD, včetně deprese.

Účinky NE jsou zprostředkovány stimulací tří receptorových subtypů alfa-1, alfa-2 a ß. V navrhovaných studiích se výzkumníci zaměřují na alfa-2 a ß-receptory. Z alfa-2 receptorů je podtyp alfa2C hustě exprimován ve strukturách bazálních ganglií, a proto může zprostředkovat přímé účinky alfa-2 receptorů na motorické chování.

Nicméně, na rozdíl od možných příznivých účinků aktivace NE receptoru v některých oblastech mozku, nefyziologické zvýšení NE po podání L-DOPA může vyvolat dyskinezi (Buck et al., 2010), zatímco kolísání koncentrace NE v jiných oblastech může přispět ke vzniku symptomů deprese (Zarow et al. 2003). Několik linií důkazů tedy naznačuje, že ztráta NE může mít přímou a nepřímou roli ve výskytu a závažnosti jak motorických, tak nemotorických symptomů PD a LID.

Pozadí:

Noradrenergní léčba PD: Počáteční úlevu od symptomů PD, kterou nabízí terapie agonisty DA, je komplikována projevy motorických fluktuací, dyskinezí a psychiatrických vedlejších účinků po chronické léčbě (Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

Účinnost konvenční terapie DA agonisty ke snížení motorických symptomů u PD souvisí s její schopností obnovit ztracené dopaminergní inervace. Nedávné důkazy však naznačují, že aktivace nedopaminergních přenašečových systémů, včetně noradrenergního systému, může hrát důležitou roli při zprostředkování antiparkinsonských účinků L-DOPA. L-DOPA a DA jsou sekvenční prekurzory NE a excitace noradrenergních receptorů po podání L-DOPA může přispívat k antiparkinsonským účinkům L-DOPA (Schapira et al., 2008). Nefyziologicky vysoké uvolňování NE odvozeného z exogenního NE odvozeného od L-DOPA může přispívat jak ke komorbidní depresi, tak k LID.

Dále naznačuje, že terapie, které udržují L-DOPA-indukovanou aktivaci NE receptorů na fyziologických úrovních, by snížily závažnost LID u pacientů. Základní mechanismy možných antiparkinsonských a dyskinetogenních rolí NE však zůstávají nevyřešeny. V tomto projektu výzkumníci navrhují identifikovat mechanismy, kterými NE zprostředkovává příznivé i nepříznivé účinky L-DOPA ve společném pokusu pomoci zlepšit současnou léčbu PD navržením terapií, které se zaměřují na nefyziologickou aktivaci vyvolanou L-DOPA. NE receptorů jako potenciálního přispěvatele k LID.

Vyšetřovatelé vyvinuli a ověřili nový PET indikátor pro použití v tomto projektu. Yohimbin značený uhlíkem-11 je antagonista alfa-2 adrenoceptorů a byl ověřen ve studiích s PET u prasat (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) a schválen pro použití u lidí. Aby se ukázalo, že vazba [11C]yohimbinu je citlivá na endogenně uvolněný NE, vědci určili vazbu před a po stimulaci nervu vagus u miniprasat in vivo.

Tato skupina výzkumníků také vyvinula selektivní NET ligand, [11C]MeNER, pro klinické PET studie v Dánsku. Pacienti s PD a zdravé kontroly odpovídající věku podstoupí PET-scany s výše zmíněnými indikátory za účelem zmapování patologických změn v noradrenergních transportérech a receptorech in vivo.