Vanliga noradrenerga mekanismer vid Parkinsons sjukdom och L-DOPA-inducerad dyskinesi (NORAPARK)

Inledning: Den huvudsakliga källan till NE i det centrala nervsystemet (CNS) är locus coeruleus (LC), som skickar projektioner till praktiskt taget alla delar av CNS, och integrerar kognitiva och autonoma funktioner med tillståndet av upphetsning (Sara SJ 2009).

Med uppkomsten av patogenes av PD i den nedre hjärnstammen kan tidiga symtom på PD som inkluderar sömnstörningar, kognitiva underskott och autonom dysfunktion uppträda före de motoriska symtomen på PD, och dessa symtom har kopplats till degenerationen av LC och efterföljande förlust av noradrenerga innerveringar i det perifera och centrala nervsystemet (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

Förlusten av neuroner i LC överstiger förlusten av substantia nigra i vissa studier (Zarow et al. 2003), där det också hävdas att förlusten kan vara relaterad till symtomen på endogen depression hos 40 % av patienterna med PD. Hos dessa patienter kan svårighetsgraden av motoriska symtom också förvärras av förlust av NE eftersom frisättning av dopamin (DA) och avfyring av dopaminerga neuroner normalt båda underlättas av aktivering av noradrenerga neuroner.

Lesion av LC och den efterföljande förlusten av denna underlättande minskar nigrostriatal DA-frisättning. På liknande sätt inducerar lesioner till både dopaminerga och noradrenerga neuroner allvarligare motoriska underskott, jämfört med lesioner av enbart dopaminerga neuroner (Mavridis M et al., 1999). Detta samband antyder direkta och indirekta roller för NE i uppkomsten och svårighetsgraden av både motoriska och icke-motoriska symtom vid PD, inklusive depression.

Effekterna av NE medieras genom stimulering av de tre receptorsubtyperna alfa-1, alfa-2 och ß. I de föreslagna studierna fokuserar utredarna på alfa-2- och ß-receptorer. Av alfa-2-receptorerna är alfa2C-subtypen tätt uttryckt i strukturer av basalganglierna och kan därför mediera de direkta effekterna av alfa-2-receptorer på motoriskt beteende.

Men i motsats till de möjliga fördelaktiga effekterna av NE-receptoraktivering i vissa hjärnregioner, kan icke-fysiologiska ökningar av NE, efter L-DOPA-administrering, framkalla dyskinesi (Buck et al., 2010) medan fluktuationer av NE-koncentrationen i andra regioner kan bidra till generering av symtom på depression (Zarow et al. 2003). Således tyder flera bevis på att förlust av NE kan ha direkta och indirekta roller i utseendet och svårighetsgraden av både motoriska och icke-motoriska symtom på PD och i lock.

Bakgrund:

Noradrenerg behandling av PD: Den initiala lindring av symtom på PD som erbjuds av DA-agonistterapi kompliceras av manifestationen av motoriska fluktuationer, dyskinesi och psykiatriska biverkningar efter kronisk behandling (Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

Effekten av konventionell DA-agonistterapi för att minska motoriska symtom vid PD är relaterad till dess förmåga att återställa förlorade dopaminerga innerveringar. Nya bevis tyder dock på att aktivering av icke-dopaminerga sändarsystem, inklusive det noradrenerga systemet, kan spela en viktig roll för att mediera de antiparkinsoniska effekterna av L-DOPA. L-DOPA och DA är sekventiella föregångare till NE, och excitation av noradrenerga receptorer efter L-DOPA-administrering kan bidra till de antiparkinsoniska effekterna av L-DOPA (Schapira et al., 2008). Icke-fysiologiskt hög frisättning av NE härrörande från exogen L-DOPA-härledd NE kan bidra till både komorbid depression och LID.

Det antyder vidare att terapier som upprätthåller L-DOPA-inducerad aktivering av NE-receptorer på fysiologiska nivåer skulle minska svårighetsgraden av LID hos patienter. Men de underliggande mekanismerna för eventuella anti-parkinsoniska och dyskinetogena roller av NE förblir olösta. I detta projekt föreslår utredarna att identifiera mekanismerna genom vilka NE förmedlar både fördelaktiga och negativa effekter av L-DOPA i ett samlat försök att hjälpa till att förbättra nuvarande behandling av PD genom att föreslå terapier som riktar sig mot den icke-fysiologiska L-DOPA-inducerade aktiveringen av NE-receptorerna som en potentiell bidragsgivare till LID.

Utredarna utvecklade och validerade ett nytt PET-spårämne som ska användas i detta projekt. Kol-11-märkt yohimbin är en alfa-2-adrenoceptorantagonist och har validerats i studier med PET på grisar (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) och godkänt för humant bruk. För att visa att bindning av [11C]yohimbin är känslig för endogent frisatt NE, bestämde utredarna bindningen före och efter Vagus nervstimulering hos minigrisar in vivo.

Denna grupp forskare utvecklade också den selektiva NET-liganden, [11C]MeNER, för kliniska PET-studier i Danmark. Patienter med PD och åldersmatchade friska kontroller kommer att genomgå PET-skanningar med de ovan nämnda spårämnena för att kartlägga patologiska förändringar i noradrenerga transportörer och receptorer in vivo.