Gemeenschappelijke noradrenerge mechanismen bij de ziekte van Parkinson en door L-DOPA geïnduceerde dyskinesie (NORAPARK)

Inleiding: De belangrijkste bron van NE in het centrale zenuwstelsel (CZS) is de locus coeruleus (LC), die projecties naar vrijwel alle delen van het CZS stuurt, waarbij cognitieve en autonome functies worden geïntegreerd met de staat van opwinding (Sara SJ 2009).

Met het begin van de pathogenese van PD in de onderste hersenstam, kunnen vroege symptomen van PD, waaronder slaapstoornis, cognitieve stoornissen en autonome disfunctie, verschijnen voorafgaand aan de motorische symptomen van PD, en deze symptomen zijn in verband gebracht met de degeneratie van de LC. en daaropvolgend verlies van noradrenerge innervaties in het perifere en centrale zenuwstelsel (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

Het verlies van neuronen in de LC overtreft dat van de substantia nigra in sommige onderzoeken (Zarow et al. 2003), waarin ook wordt betoogd dat het verlies mogelijk verband houdt met de symptomen van endogene depressie bij 40% van de patiënten met de ziekte van Parkinson. Bij deze patiënten kan de ernst van de motorische symptomen ook verergeren door verlies van NE, aangezien afgifte van dopamine (DA) en activering van dopaminerge neuronen normaal gesproken beide worden vergemakkelijkt door activering van noradrenerge neuronen.

Laesie van de LC en het daaropvolgende verlies van deze facilitatie vermindert nigrostriatale DA-afgifte. Evenzo veroorzaken laesies aan zowel dopaminerge als noradrenerge neuronen ernstigere motorische stoornissen, vergeleken met laesies van alleen dopaminerge neuronen (Mavridis M et al., 1999). Deze relatie suggereert een directe en indirecte rol voor NE bij het ontstaan ​​en de ernst van zowel motorische als niet-motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson, waaronder depressie.

De effecten van NE worden gemedieerd door stimulatie van de drie receptorsubtypen alfa-1, alfa-2 en ß. In de voorgestelde studies richten de onderzoekers zich op alfa-2- en ß-receptoren. Van de alfa-2-receptoren komt het alfa2C-subtype dicht tot expressie in structuren van de basale ganglia en kan daarom de directe effecten van alfa-2-receptoren op motorisch gedrag mediëren.

Echter, in tegenstelling tot de mogelijke gunstige effecten van NE-receptoractivering in sommige hersengebieden, kunnen niet-fysiologische verhogingen van NE, na L-DOPA-toediening, dyskinesie veroorzaken (Buck et al., 2010), terwijl fluctuaties van NE-concentratie in andere regio's kan bijdragen aan het ontstaan ​​van symptomen van depressie (Zarow et al. 2003). Verschillende bewijslijnen suggereren dus dat verlies van NE een directe en indirecte rol kan spelen bij het optreden en de ernst van zowel motorische als niet-motorische symptomen van PD en bij LID's.

Achtergrond:

Noradrenerge behandeling van PD: De aanvankelijke verlichting van symptomen van PD die worden geboden door DA-agonisttherapie wordt bemoeilijkt door de manifestatie van motorische fluctuaties, dyskinesie en psychiatrische bijwerkingen na chronische behandeling (Ahlskog et al., 2001; Fox et al., 2008).

De werkzaamheid van conventionele DA-agonisttherapie om motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson te verminderen, houdt verband met het vermogen om verloren gegane dopaminerge innervaties te herstellen. Recent bewijs suggereert echter dat activering van niet-dopaminerge transmittersystemen, waaronder het noradrenerge systeem, een belangrijke rol kan spelen bij het mediëren van de antiparkinsoneffecten van L-DOPA. L-DOPA en DA zijn sequentiële voorlopers van NE, en excitatie van noradrenerge receptoren na toediening van L-DOPA kan bijdragen aan de antiparkinsoneffecten van L-DOPA (Schapira et al., 2008). Niet-fysiologisch hoge afgifte van NE afgeleid van exogeen L-DOPA afgeleid NE kan bijdragen aan zowel comorbide depressie als LID.

Het suggereert verder dat therapieën die door L-DOPA geïnduceerde activering van NE-receptoren op fysiologische niveaus handhaven, de ernst van LID bij patiënten zouden verminderen. De onderliggende mechanismen van mogelijke antiparkinson- en dyskinetogene rollen van NE blijven echter onopgelost. In dit project stellen de onderzoekers voor om de mechanismen te identificeren waardoor NE zowel gunstige als nadelige effecten van L-DOPA overbrengt in een gezamenlijke poging om de huidige behandeling van PD te helpen verbeteren door therapieën voor te stellen die gericht zijn op de niet-fysiologische L-DOPA-geïnduceerde activatie. van de NE-receptoren als een potentiële bijdrager aan LID.

De onderzoekers hebben een nieuwe PET-tracer ontwikkeld en gevalideerd voor gebruik in dit project. Koolstof-11-gelabeld yohimbine is een alfa-2-adrenoceptorantagonist en is gevalideerd in studies met PET bij varkens (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) en goedgekeurd voor menselijk gebruik. Om aan te tonen dat de binding van [11C]yohimbine gevoelig is voor endogeen afgegeven NE, bepaalden de onderzoekers de binding voor en na Vagus Nerve Stimulation bij minivarkens in vivo.

Deze groep onderzoekers ontwikkelde ook de selectieve NET-ligand, [11C]MeNER, voor klinische PET-onderzoeken in Denemarken. Patiënten met PD en gezonde controles van dezelfde leeftijd zullen PET-scans ondergaan met de bovengenoemde tracers om pathologische veranderingen in noradrenerge transporters en receptoren in vivo in kaart te brengen.