Wspólne mechanizmy noradrenergiczne w chorobie Parkinsona i dyskinezie indukowanej L-DOPA (NORAPARK)

Wstęp: Głównym źródłem NE w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) jest locus coeruleus (LC), które wysyła projekcje do praktycznie wszystkich części OUN, integrując funkcje poznawcze i autonomiczne ze stanem pobudzenia (Sara SJ 2009).

Wraz z początkiem patogenezy PD w dolnym pniu mózgu, wczesne objawy PD, takie jak zaburzenia snu, deficyty poznawcze i dysfunkcja autonomiczna, mogą pojawić się przed objawami motorycznymi PD, a objawy te zostały powiązane ze zwyrodnieniem LC i późniejsza utrata unerwienia noradrenergicznego w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym (Rascol i in., 2009, Hawkes i in., 2010, Braak i in., 2003).

W niektórych badaniach utrata neuronów w LC przekracza istotę czarną (Zarow i in. 2003), w których również argumentuje się, że utrata może być związana z objawami depresji endogennej u 40% pacjentów z PD. U tych pacjentów nasilenie objawów motorycznych może również ulec pogorszeniu przez utratę NE, ponieważ uwalnianie dopaminy (DA) i odpalanie neuronów dopaminergicznych normalnie są ułatwione przez aktywację neuronów noradrenergicznych.

Uszkodzenie LC i późniejsza utrata tego ułatwienia zmniejsza uwalnianie nigrostriatalnego DA. Podobnie uszkodzenia zarówno neuronów dopaminergicznych, jak i noradrenergicznych indukują cięższe deficyty motoryczne, w porównaniu do uszkodzeń samych neuronów dopaminergicznych (Mavridis M i in., 1999). Zależność ta sugeruje bezpośrednią i pośrednią rolę NE w powstawaniu i nasileniu zarówno motorycznych, jak i niemotorycznych objawów choroby Parkinsona, w tym depresji.

W efektach NE pośredniczy stymulacja trzech podtypów receptorów alfa-1, alfa-2 i ß. W proponowanych badaniach badacze skupiają się na receptorach alfa-2 i ß. Spośród receptorów alfa-2 podtyp alfa2C jest gęsto wyrażany w strukturach zwojów podstawy mózgu i dlatego może pośredniczyć w bezpośrednim wpływie receptorów alfa-2 na zachowanie motoryczne.

Jednak w przeciwieństwie do możliwych korzystnych efektów aktywacji receptora NE w niektórych regionach mózgu, niefizjologiczne wzrosty NE po podaniu L-DOPA mogą wywołać dyskinezy (Buck i in., 2010), podczas gdy fluktuacje stężenia NE w innych regionach mogą przyczyniać się do powstawania objawów depresji (Zarow i in. 2003). Tak więc kilka linii dowodów sugeruje, że utrata NE może mieć bezpośrednią i pośrednią rolę w pojawianiu się i nasileniu zarówno motorycznych, jak i niemotorycznych objawów PD oraz LID.

Tło:

Noradrenergiczne leczenie PD: Początkowe złagodzenie objawów PD oferowane przez terapię agonistą DA jest skomplikowane przez manifestację fluktuacji motorycznych, dyskinez i psychiatrycznych skutków ubocznych po przewlekłym leczeniu (Ahlskog i in., 2001, Fox i in., 2008).

Skuteczność konwencjonalnej terapii agonistami DA w zmniejszaniu objawów motorycznych w PD jest związana z jej zdolnością do przywracania utraconych unerwień dopaminergicznych. Jednak ostatnie dowody sugerują, że aktywacja układów przekaźników innych niż dopaminergiczne, w tym układu noradrenergicznego, może odgrywać ważną rolę w pośredniczeniu w przeciwparkinsonowskim działaniu L-DOPA. L-DOPA i DA są sekwencyjnymi prekursorami NE, a pobudzenie receptorów noradrenergicznych po podaniu L-DOPA może przyczynić się do przeciwparkinsonowskiego działania L-DOPA (Schapira i in., 2008). Niefizjologicznie wysokie uwalnianie NE pochodzącego z egzogennego NE pochodzącego z L-DOPA może przyczyniać się zarówno do współistniejącej depresji, jak i LID.

Sugeruje to ponadto, że terapie, które utrzymują indukowaną przez L-DOPA aktywację receptorów NE na poziomach fizjologicznych, zmniejszyłyby nasilenie LID u pacjentów. Jednak podstawowe mechanizmy możliwych przeciwparkinsonowskich i dyskinetogennych ról NE pozostają nierozwiązane. W ramach tego projektu badacze proponują zidentyfikowanie mechanizmów, poprzez które NE przekazuje zarówno korzystne, jak i niepożądane efekty L-DOPA, we wspólnej próbie pomocy w ulepszeniu obecnego leczenia PD poprzez zasugerowanie terapii ukierunkowanych na niefizjologiczną aktywację indukowaną przez L-DOPA receptorów NE jako potencjalnego czynnika przyczyniającego się do LID.

Badacze opracowali i zweryfikowali nowy znacznik PET do wykorzystania w tym projekcie. Johimbina znakowana węglem-11 jest antagonistą receptora alfa-2-adrenergicznego i została potwierdzona w badaniach PET na świniach (Jakobsen i in., 2006, Landau i in. 2012) i zatwierdzona do stosowania u ludzi. Aby wykazać, że wiązanie [11C]johimbiny jest wrażliwe na endogennie uwalniane NE, badacze określili wiązanie przed i po stymulacji nerwu błędnego u świnek miniaturowych in vivo.

Ta grupa badaczy opracowała również selektywny ligand NET, [11C]MeNER, do badań klinicznych PET w Danii. Pacjenci z chP i dobrani pod względem wieku zdrowi kontrolni zostaną poddani skanom PET z wyżej wymienionymi znacznikami w celu zmapowania zmian patologicznych w transporterach noradrenergicznych i receptorach in vivo.