Mecanismos Noradrenérgicos Comuns na Doença de Parkinson e Discinesia Induzida por L-DOPA (NORAPARK)

Introdução: A principal fonte de NE no sistema nervoso central (SNC) é o locus coeruleus (LC), que envia projeções para praticamente todas as partes do SNC, integrando funções cognitivas e autonômicas com o estado de excitação (Sara SJ 2009).

Com o início da patogênese da DP no tronco cerebral inferior, os primeiros sintomas da DP que incluem distúrbio do sono, déficits cognitivos e disfunção autonômica podem aparecer antes dos sintomas motores da DP, e esses sintomas foram associados à degeneração do CL e subsequente perda de inervações noradrenérgicas nos sistemas nervosos periférico e central (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

A perda de neurônios no LC excede a da substância negra em alguns estudos (Zarow et al. 2003), nos quais também se argumenta que a perda pode estar relacionada aos sintomas de depressão endógena em 40% dos pacientes com DP. Nesses pacientes, a gravidade dos sintomas motores também pode ser agravada pela perda de NE como liberação de dopamina (DA) e disparo de neurônios dopaminérgicos normalmente facilitados pela ativação de neurônios noradrenérgicos.

A lesão do LC e a subsequente perda dessa facilitação reduzem a liberação de DA nigroestriatal. Da mesma forma, lesões de neurônios dopaminérgicos e noradrenérgicos induzem déficits motores mais graves, em comparação com lesões de neurônios dopaminérgicos isoladamente (Mavridis M et al., 1999). Essa relação sugere papéis diretos e indiretos para EN no surgimento e gravidade de sintomas motores e não motores na DP, incluindo depressão.

Os efeitos da NE são mediados pela estimulação dos três subtipos de receptores alfa-1, alfa-2 e ß. Nos estudos propostos, os pesquisadores se concentram nos receptores alfa-2 e ß. Dos receptores alfa-2, o subtipo alfa2C é densamente expresso em estruturas dos gânglios da base e, portanto, pode mediar os efeitos diretos dos receptores alfa-2 no comportamento motor.

No entanto, em contraste com os possíveis efeitos benéficos da ativação do receptor de NE em algumas regiões do cérebro, aumentos não fisiológicos de NE, após a administração de L-DOPA, podem provocar discinesia (Buck et al., 2010), enquanto flutuações da concentração de NE em outras regiões pode contribuir para a geração de sintomas de depressão (Zarow et al. 2003). Assim, várias linhas de evidência sugerem que a perda de NE pode ter papéis diretos e indiretos no aparecimento e gravidade dos sintomas motores e não motores da DP e nos LIDs.

Fundo:

Tratamento noradrenérgico da DP: O alívio inicial dos sintomas da DP oferecido pela terapia com agonistas DA é complicado pela manifestação de flutuações motoras, discinesia e efeitos colaterais psiquiátricos após o tratamento crônico (Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

A eficácia da terapia convencional com agonistas DA para reduzir os sintomas motores na DP está relacionada à sua capacidade de restaurar as inervações dopaminérgicas perdidas. No entanto, evidências recentes sugerem que a ativação de sistemas transmissores não dopaminérgicos, incluindo o sistema noradrenérgico, pode desempenhar um papel importante na mediação dos efeitos antiparkinsonianos da levodopa. L-DOPA e DA são precursores sequenciais de NE, e a excitação de receptores noradrenérgicos após a administração de L-DOPA pode contribuir para os efeitos antiparkinsonianos de L-DOPA (Schapira et al., 2008). A liberação não fisiologicamente alta de NE derivada de NE derivada de L-DOPA exógena pode contribuir para a depressão comórbida e LID.

Sugere ainda que as terapias que mantêm a ativação induzida por L-DOPA dos receptores NE em níveis fisiológicos reduziriam a gravidade da LID em pacientes. No entanto, os mecanismos subjacentes de possíveis papéis antiparkinsonianos e discinetogênicos da NE permanecem sem solução. Neste projeto, os pesquisadores se propõem a identificar os mecanismos pelos quais a NE transmite efeitos benéficos e adversos da L-DOPA em uma tentativa conjunta de ajudar a melhorar o tratamento atual da DP, sugerindo terapias que visam a ativação não fisiológica induzida pela L-DOPA dos receptores NE como um potencial contribuinte para LID.

Os pesquisadores desenvolveram e validaram um novo PET tracer para ser usado neste projeto. A ioimbina marcada com carbono 11 é um antagonista do adrenoceptor alfa-2 e foi validada em estudos com PET em porcos (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) e aprovada para uso humano. Para mostrar que a ligação da [11C]ioimbina é sensível à NE liberada endogenamente, os investigadores determinaram a ligação antes e depois da Estimulação do Nervo Vago em miniporcos in vivo.

Este grupo de pesquisadores também desenvolveu o ligante NET seletivo, [11C]MeNER, para estudos clínicos de PET na Dinamarca. Pacientes com DP e controles saudáveis ​​pareados por idade serão submetidos a PET-scans com os marcadores acima mencionados para mapear alterações patológicas em transportadores e receptores noradrenérgicos in vivo.