Meccanismi noradrenergici comuni nella malattia di Parkinson e nella discinesia indotta da L-DOPA (NORAPARK)

Introduzione: La principale fonte di NE nel sistema nervoso centrale (SNC) è il locus coeruleus (LC), che invia proiezioni praticamente a tutte le parti del SNC, integrando le funzioni cognitive e autonomiche con lo stato di eccitazione (Sara SJ 2009).

Con l'inizio della patogenesi del morbo di Parkinson nel tronco encefalico inferiore, i primi sintomi del morbo di Parkinson che includono disturbi del sonno, deficit cognitivi e disfunzione autonomica possono comparire prima dei sintomi motori del morbo di Parkinson e questi sintomi sono stati collegati alla degenerazione del LC e successiva perdita di innervazioni noradrenergiche nel sistema nervoso periferico e centrale (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

La perdita di neuroni nella LC supera quella della substantia nigra in alcuni studi (Zarow et al. 2003), in cui si sostiene anche che la perdita possa essere correlata ai sintomi della depressione endogena nel 40% dei pazienti con PD. In questi pazienti, la gravità dei sintomi motori può anche essere aggravata dalla perdita di NE poiché il rilascio di dopamina (DA) e l'attivazione dei neuroni dopaminergici sono normalmente entrambi facilitati dall'attivazione dei neuroni noradrenergici.

La lesione del LC e la conseguente perdita di questa facilitazione riduce il rilascio di DA nigrostriatale. Allo stesso modo, le lesioni ai neuroni dopaminergici e noradrenergici inducono deficit motori più gravi, rispetto alle lesioni dei soli neuroni dopaminergici (Mavridis M et al., 1999). Questa relazione suggerisce ruoli diretti e indiretti per NE nell'emergenza e nella gravità dei sintomi motori e non motori nel morbo di Parkinson, inclusa la depressione.

Gli effetti di NE sono mediati dalla stimolazione dei tre sottotipi recettoriali alfa-1, alfa-2 e ß. Negli studi proposti, i ricercatori si concentrano sui recettori alfa-2 e ß. Dei recettori alfa-2, il sottotipo alfa2C è densamente espresso nelle strutture dei gangli della base e pertanto può mediare gli effetti diretti dei recettori alfa-2 sul comportamento motorio.

Tuttavia, in contrasto con i possibili effetti benefici dell'attivazione del recettore NE in alcune regioni del cervello, aumenti non fisiologici di NE, dopo la somministrazione di L-DOPA, possono provocare discinesia (Buck et al., 2010) mentre le fluttuazioni della concentrazione di NE in altre regioni può contribuire alla generazione di sintomi di depressione (Zarow et al. 2003). Pertanto, diverse linee di evidenza suggeriscono che la perdita di NE può avere ruoli diretti e indiretti nell'aspetto e nella gravità dei sintomi sia motori che non motori del PD e nelle LID.

Sfondo:

Trattamento noradrenergico del morbo di Parkinson: il sollievo iniziale dai sintomi del morbo di Parkinson offerto dalla terapia con agonisti DA è complicato dalla manifestazione di fluttuazioni motorie, discinesia ed effetti collaterali psichiatrici a seguito del trattamento cronico (Ahlskog et al., 2001; Fox et al., 2008).

L'efficacia della terapia convenzionale con agonisti DA per ridurre i sintomi motori nel morbo di Parkinson è correlata alla sua capacità di ripristinare le innervazioni dopaminergiche perdute. Tuttavia, prove recenti suggeriscono che l'attivazione di sistemi trasmettitori non dopaminergici, compreso il sistema noradrenergico, può svolgere un ruolo importante nella mediazione degli effetti antiparkinsoniani della L-DOPA. L-DOPA e DA sono precursori sequenziali di NE e l'eccitazione dei recettori noradrenergici in seguito alla somministrazione di L-DOPA può contribuire agli effetti antiparkinsoniani di L-DOPA (Schapira et al., 2008). Un rilascio non fisiologicamente elevato di NE derivato da NE esogeno derivato da L-DOPA può contribuire sia alla depressione co-morbosa che alla LID.

Suggerisce inoltre che le terapie che mantengono l'attivazione indotta da L-DOPA dei recettori NE a livelli fisiologici ridurrebbero la gravità della LID nei pazienti. Tuttavia, i meccanismi alla base dei possibili ruoli antiparkinsoniani e discinetogeni della NE rimangono irrisolti. In questo progetto, i ricercatori propongono di identificare i meccanismi attraverso i quali NE trasmette sia effetti benefici che negativi di L-DOPA in un tentativo concertato di aiutare a migliorare l'attuale trattamento del PD suggerendo terapie che mirano all'attivazione non fisiologica indotta da L-DOPA dei recettori NE come potenziale contributore alla LID.

I ricercatori hanno sviluppato e convalidato un nuovo tracciante PET da utilizzare in questo progetto. La yohimbina marcata con carbonio-11 è un antagonista dell'adrenorecettore alfa-2 ed è stata convalidata in studi con PET nei suini (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) e approvata per l'uso umano. Per dimostrare che il legame della [11C]yohimbina è sensibile al NE rilasciato endogeno, i ricercatori hanno determinato il legame prima e dopo la stimolazione del nervo vago nei maialini in vivo.

Questo gruppo di ricercatori ha inoltre sviluppato il ligando NET selettivo, [11C]MeNER, per studi clinici sulla PET in Danimarca. I pazienti con malattia di Parkinson ei controlli sani della stessa età saranno sottoposti a scansioni PET con i suddetti traccianti per mappare i cambiamenti patologici nei trasportatori e nei recettori noradrenergici in-vivo.