Yleiset noradrenergiset mekanismit Parkinsonin taudissa ja L-DOPA:n aiheuttamassa dyskinesissa (NORAPARK)

Johdanto: Keskushermoston (CNS) tärkein NE:n lähde on locus coeruleus (LC), joka lähettää projektioita lähes kaikkiin keskushermoston osiin yhdistäen kognitiiviset ja autonomiset toiminnot kiihottumistilaan (Sara SJ 2009).

Kun PD:n patogeneesi alkaa alaaivorungossa, PD:n varhaiset oireet, joihin kuuluvat unihäiriöt, kognitiiviset puutteet ja autonominen toimintahäiriö, voivat ilmaantua ennen PD:n motorisia oireita, ja nämä oireet on yhdistetty LC:n rappeutumiseen. ja myöhempi noradrenergisten hermotusten menetys ääreis- ja keskushermostossa (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et ai., 2003).

Hermosolujen häviäminen LC:ssä ylittää substantia nigran häviämisen joissakin tutkimuksissa (Zarow et al. 2003), joissa väitetään myös, että menetys voi liittyä endogeenisen masennuksen oireisiin 40 %:lla PD-potilaista. Näillä potilailla motoristen oireiden vakavuutta voi myös pahentaa NE:n menetys, koska dopamiinin (DA) vapautuminen ja dopaminergisten hermosolujen laukeaminen helpottavat normaalisti noradrenergisten hermosolujen aktivaatiota.

LC:n vaurio ja sitä seuraava tämän helpotuksen menetys vähentää nigrostriataalista DA:n vapautumista. Samalla tavalla sekä dopaminergisten että noradrenergisten hermosolujen vauriot aiheuttavat vakavampia motorisia puutteita verrattuna yksinomaan dopaminergisten hermosolujen vaurioihin (Mavridis M et ai., 1999). Tämä suhde ehdottaa NE:n suoria ja epäsuoria rooleja sekä motoristen että ei-motoristen oireiden ilmaantumisessa ja vaikeudessa PD:ssä, mukaan lukien masennus.

NE:n vaikutuksia välittää kolmen reseptorialatyypin alfa-1, alfa-2 ja ß stimulaatio. Ehdotetuissa tutkimuksissa tutkijat keskittyvät alfa-2- ja ß-reseptoreihin. Alfa-2-reseptoreista alfa2C-alatyyppi ilmentyy tiheästi tyviganglioiden rakenteissa ja voi siksi välittää alfa-2-reseptorien suoria vaikutuksia motoriseen käyttäytymiseen.

Toisin kuin NE-reseptorin aktivaation mahdolliset hyödylliset vaikutukset joillakin aivoalueilla, NE:n ei-fysiologinen lisääntyminen L-DOPA:n annon jälkeen saattaa aiheuttaa dyskinesiaa (Buck et al., 2010), kun taas NE-pitoisuuden vaihtelut muilla alueilla voi myötävaikuttaa masennuksen oireiden syntymiseen (Zarow et al. 2003). Siten useat todisteet viittaavat siihen, että NE:n häviämisellä voi olla suoria ja epäsuoria rooleja PD:n motoristen ja ei-motoristen oireiden esiintymisessä ja vaikeudessa sekä LID:issä.

Tausta:

PD:n noradrenerginen hoito: DA-agonistihoidon tarjoamaa PD-oireiden alkuvaiheen helpotusta vaikeuttaa motoristen vaihteluiden, dyskinesian ja psykiatristen sivuvaikutusten ilmeneminen kroonisen hoidon jälkeen (Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

Perinteisen DA-agonistihoidon tehokkuus PD:n motoristen oireiden vähentämisessä liittyy sen kykyyn palauttaa menetetyt dopaminergiset hermotukset. Viimeaikaiset todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että ei-dopaminergisten välittäjäjärjestelmien, mukaan lukien noradrenergisen järjestelmän, aktivoituminen voi olla tärkeä rooli L-DOPAn parkinsonismia ehkäisevien vaikutusten välittämisessä. L-DOPA ja DA ovat peräkkäisiä NE:n esiasteita, ja noradrenergisten reseptorien herättäminen L-DOPA:n annon jälkeen voi edistää L-DOPAn parkinsonismia ehkäiseviä vaikutuksia (Schapira et al., 2008). Eksogeenisestä L-DOPA-peräisestä NE:stä peräisin olevan NE:n ei-fysiologisesti korkea vapautuminen voi myötävaikuttaa sekä samanaikaiseen masennukseen että LID:hen.

Se ehdottaa lisäksi, että hoidot, jotka ylläpitävät L-DOPA:n aiheuttamaa NE-reseptorien aktivaatiota fysiologisilla tasoilla, vähentäisivät LID:n vakavuutta potilailla. NE:n mahdollisten Parkinsonin taudin vastaisten ja dyskinetogeenisten roolien taustalla olevat mekanismit ovat kuitenkin edelleen ratkaisematta. Tässä projektissa tutkijat ehdottavat tunnistamaan mekanismeja, joiden kautta NE välittää L-DOPA:n sekä hyödyllisiä että haitallisia vaikutuksia yhteisellä yrityksellä auttaa parantamaan PD:n nykyistä hoitoa ehdottamalla hoitoja, jotka kohdistuvat ei-fysiologiseen L-DOPA:n aiheuttamaan aktivaatioon. NE-reseptoreista mahdollisena LID:n edistäjänä.

Tutkijat kehittivät ja validoivat uuden PET-merkkiaineen käytettäväksi tässä projektissa. Hiili-11-leimattu yohimbiini on alfa-2-adrenoseptorin antagonisti, ja se on validoitu PET-tutkimuksissa sioilla (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) ja hyväksytty ihmiskäyttöön. Osoittaakseen, että [11C]yohimbiinin sitoutuminen on herkkää endogeenisesti vapautuvalle NE:lle, tutkijat määrittelivät sitoutumisen ennen ja jälkeen vagushermostimulaatiota minisioissa in vivo.

Tämä tutkijaryhmä kehitti myös selektiivisen NET-ligandin [11C]MeNERin kliinisiä PET-tutkimuksia varten Tanskassa. Potilaille, joilla on PD ja ikään sopivat terveet kontrollit, tehdään PET-skannaukset edellä mainituilla merkkiaineilla patologisten muutosten kartoittamiseksi noradrenergisissa kuljettajissa ja reseptoreissa in vivo.