Gemeinsame noradrenerge Mechanismen bei der Parkinson-Krankheit und L-DOPA-induzierter Dyskinesie (NORAPARK)

Einführung: Die Hauptquelle von NE im Zentralnervensystem (ZNS) ist der Locus coeruleus (LC), der Projektionen an praktisch alle Teile des ZNS sendet und kognitive und autonome Funktionen mit dem Erregungszustand integriert (Sara SJ 2009).

Mit dem Beginn der Pathogenese von PD im unteren Hirnstamm können frühe Symptome von PD wie Schlafstörungen, kognitive Defizite und autonome Dysfunktion vor den motorischen Symptomen von PD auftreten, und diese Symptome wurden mit der Degeneration des LC in Verbindung gebracht und anschließender Verlust noradrenerger Innervationen im peripheren und zentralen Nervensystem (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

Der Verlust von Neuronen in der LC übersteigt in einigen Studien (Zarow et al. 2003) den der Substantia nigra, in denen auch argumentiert wird, dass der Verlust bei 40% der Patienten mit PD mit den Symptomen einer endogenen Depression zusammenhängen könnte. Bei diesen Patienten kann die Schwere der motorischen Symptome auch durch den Verlust von NE verschlimmert werden, da die Freisetzung von Dopamin (DA) und das Feuern von dopaminergen Neuronen normalerweise beide durch die Aktivierung von noradrenergen Neuronen erleichtert werden.

Eine Läsion des LC und der anschließende Verlust dieser Erleichterung reduziert die nigrostriatale DA-Freisetzung. In ähnlicher Weise induzieren Läsionen an sowohl dopaminergen als auch noradrenergen Neuronen schwerwiegendere motorische Defizite im Vergleich zu Läsionen von dopaminergen Neuronen allein (Mavridis M et al., 1999). Diese Beziehung deutet auf eine direkte und indirekte Rolle von NE bei der Entstehung und Schwere sowohl motorischer als auch nicht-motorischer Symptome bei PD, einschließlich Depression, hin.

Die Wirkungen von NE werden durch Stimulation der drei Rezeptor-Subtypen alpha-1, alpha-2 und ß vermittelt. In den vorgeschlagenen Studien konzentrieren sich die Forscher auf Alpha-2- und ß-Rezeptoren. Von den Alpha-2-Rezeptoren wird der Alpha2C-Subtyp dicht in Strukturen der Basalganglien exprimiert und kann daher die direkten Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoren auf das motorische Verhalten vermitteln.

Im Gegensatz zu den möglichen vorteilhaften Wirkungen der NE-Rezeptoraktivierung in einigen Gehirnregionen können jedoch unphysiologische Anstiege von NE nach L-DOPA-Verabreichung Dyskinesien hervorrufen (Buck et al., 2010), während Schwankungen der NE-Konzentration in anderen Regionen auftreten kann zur Entstehung von Depressionssymptomen beitragen (Zarow et al. 2003). Daher deuten mehrere Beweislinien darauf hin, dass der Verlust von NE eine direkte und indirekte Rolle beim Auftreten und Schweregrad sowohl motorischer als auch nicht-motorischer Symptome von PD und bei LIDs spielen kann.

Hintergrund:

Noradrenerge Behandlung von PD: Die anfängliche Linderung der PD-Symptome durch eine Therapie mit DA-Agonisten wird durch die Manifestation von motorischen Schwankungen, Dyskinesien und psychiatrischen Nebenwirkungen nach chronischer Behandlung erschwert (Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

Die Wirksamkeit einer konventionellen Therapie mit DA-Agonisten zur Verringerung motorischer Symptome bei PD hängt mit ihrer Fähigkeit zusammen, verlorene dopaminerge Innervationen wiederherzustellen. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Aktivierung von nicht-dopaminergen Transmittersystemen, einschließlich des noradrenergen Systems, eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Anti-Parkinson-Wirkungen von L-DOPA spielen könnte. L-DOPA und DA sind sequentielle Vorläufer von NE, und die Erregung noradrenerger Rezeptoren nach der Verabreichung von L-DOPA kann zu den Anti-Parkinson-Wirkungen von L-DOPA beitragen (Schapira et al., 2008). Eine unphysiologisch hohe Freisetzung von NE, das von exogenem, von L-DOPA stammendem NE stammt, kann sowohl zu komorbider Depression als auch zu LID beitragen.

Es legt ferner nahe, dass Therapien, die die L-DOPA-induzierte Aktivierung von NE-Rezeptoren auf physiologischen Niveaus aufrechterhalten, die Schwere von LID bei Patienten verringern würden. Die zugrunde liegenden Mechanismen möglicher antiparkinsonischer und dyskinetogener Rollen von NE bleiben jedoch ungelöst. In diesem Projekt schlagen die Forscher vor, die Mechanismen zu identifizieren, durch die NE sowohl positive als auch negative Wirkungen von L-DOPA vermittelt, in einem konzertierten Versuch, zur Verbesserung der derzeitigen Behandlung von PD beizutragen, indem sie Therapien vorschlagen, die auf die nicht-physiologische L-DOPA-induzierte Aktivierung abzielen der NE-Rezeptoren als potentieller Beitragender zu LID.

Die Forscher entwickelten und validierten einen neuartigen PET-Tracer zur Verwendung in diesem Projekt. Carbon-11-markiertes Yohimbin ist ein Alpha-2-Adrenozeptor-Antagonist und wurde in Studien mit PET bei Schweinen (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) validiert und für die Anwendung beim Menschen zugelassen. Um zu zeigen, dass die Bindung von [11C]Yohimbin gegenüber endogen freigesetztem NE empfindlich ist, bestimmten die Forscher die Bindung vor und nach der Vagusnervstimulation bei Minischweinen in vivo.

Diese Forschergruppe entwickelte auch den selektiven NET-Liganden [11C]MeNER für klinische PET-Studien in Dänemark. Patienten mit Parkinson und gleichaltrige gesunde Kontrollpersonen werden PET-Scans mit den oben genannten Tracern unterzogen, um pathologische Veränderungen in noradrenergen Transportern und Rezeptoren in vivo abzubilden.