Almindelige noradrenerge mekanismer ved Parkinsons sygdom og L-DOPA-induceret dyskinesi (NORAPARK)

Introduktion: Den største kilde til NE i centralnervesystemet (CNS) er locus coeruleus (LC), som sender projektioner til stort set alle dele af CNS, der integrerer kognitive og autonome funktioner med ophidselsestilstanden (Sara SJ 2009).

Med indtræden af ​​patogenesen af ​​PD i den nedre hjernestamme kan tidlige symptomer på PD, som omfatter søvnforstyrrelser, kognitive underskud og autonom dysfunktion, forekomme før de motoriske symptomer på PD, og ​​disse symptomer er blevet forbundet med degenerationen af ​​LC og efterfølgende tab af noradrenerge innerveringer i det perifere og centrale nervesystem (Rascol et al., 2009, Hawkes et al., 2010, Braak et al., 2003).

Tabet af neuroner i LC overstiger tabet af substantia nigra i nogle undersøgelser (Zarow et al. 2003), hvor det også argumenteres for, at tabet kan være relateret til symptomerne på endogen depression hos 40 % af patienter med PD. Hos disse patienter kan sværhedsgraden af ​​motoriske symptomer også forværres af tab af NE, da frigivelse af dopamin (DA) og affyring af dopaminerge neuroner normalt begge lettes ved aktivering af noradrenerge neuroner.

Læsion af LC og det efterfølgende tab af denne facilitering reducerer nigrostriatal DA-frigivelse. Tilsvarende inducerer læsioner til både dopaminerge og noradrenerge neuroner mere alvorlige motoriske underskud sammenlignet med læsioner af dopaminerge neuroner alene (Mavridis M et al., 1999). Denne relation antyder direkte og indirekte roller for NE i fremkomsten og sværhedsgraden af ​​både motoriske og ikke-motoriske symptomer ved PD, herunder depression.

Virkningerne af NE medieres ved stimulering af de tre receptorundertyper alpha-1, alpha-2 og ß. I de foreslåede undersøgelser fokuserer efterforskerne på alfa-2- og ß-receptorer. Af alfa-2-receptorerne er alpha2C-undertypen tæt udtrykt i strukturer af de basale ganglier og kan derfor mediere de direkte virkninger af alfa-2-receptorer på motorisk adfærd.

Men i modsætning til de mulige gavnlige virkninger af NE-receptoraktivering i nogle hjerneregioner, kan ikke-fysiologiske stigninger af NE efter L-DOPA-administration fremkalde dyskinesi (Buck et al., 2010), mens fluktuationer i NE-koncentrationen i andre regioner kan bidrage til generering af symptomer på depression (Zarow et al. 2003). Således tyder flere evidenslinjer på, at tab af NE kan have direkte og indirekte roller i udseendet og sværhedsgraden af ​​både motoriske og ikke-motoriske symptomer på PD og i LID'er.

Baggrund:

Noradrenerg behandling af PD: Den indledende lindring af symptomer på PD, der tilbydes af DA-agonistterapi, kompliceres af manifestationen af ​​motoriske udsving, dyskinesi og psykiatriske bivirkninger efter kronisk behandling (Ahlskog et al., 2001, Fox et al., 2008).

Effektiviteten af ​​konventionel DA-agonistterapi til at reducere motoriske symptomer ved PD er relateret til dens evne til at genoprette tabte dopaminerge innerveringer. Nylige beviser tyder dog på, at aktivering af ikke-dopaminerge transmittersystemer, herunder det noradrenerge system, kan spille en vigtig rolle i at mediere de anti-parkinsoniske virkninger af L-DOPA. L-DOPA og DA er sekventielle forløbere for NE, og excitation af noradrenerge receptorer efter L-DOPA-administration kan bidrage til de anti-parkinsoniske virkninger af L-DOPA (Schapira et al., 2008). Ikke-fysiologisk høj frigivelse af NE afledt af eksogen L-DOPA-afledt NE kan bidrage til både co-morbid depression og LID.

Det tyder endvidere på, at terapier, der opretholder L-DOPA-induceret aktivering af NE-receptorer på fysiologiske niveauer, vil reducere sværhedsgraden af ​​LID hos patienter. Imidlertid forbliver de underliggende mekanismer for mulige anti-parkinsoniske og dyskinetogene roller af NE uløste. I dette projekt foreslår efterforskerne at identificere de mekanismer, hvorigennem NE formidler både gavnlige og uønskede virkninger af L-DOPA i et samordnet forsøg på at hjælpe med at forbedre den nuværende behandling af PD ved at foreslå terapier, der retter sig mod den ikke-fysiologiske L-DOPA-inducerede aktivering af NE-receptorerne som en potentiel bidragyder til LID.

Efterforskerne udviklede og validerede et nyt PET-sporstof til brug i dette projekt. Carbon-11-mærket yohimbin er en alfa-2-adrenoceptorantagonist og er blevet valideret i studier med PET i grise (Jakobsen et al., 2006, Landau et al. 2012) og godkendt til human brug. For at vise, at binding af [11C]yohimbin er følsom over for endogent frigivet NE, bestemte efterforskerne bindingen før og efter Vagus Nerve Stimulation i minigrise in vivo.

Denne gruppe forskere udviklede også den selektive NET-ligand, [11C]MeNER, til kliniske PET-studier i Danmark. Patienter med PD og aldersmatchede raske kontroller vil gennemgå PET-scanninger med de ovennævnte sporstoffer for at kortlægge patologiske ændringer i noradrenerge transportere og receptorer in vivo.