유지 혈액투석에서 단쇄지방산이 염증 및 대사변수에 미치는 영향 (PLAN)
유지 혈액 투석을 받는 환자의 염증 및 대사 매개변수에 대한 단쇄 지방산, 여기서 인간 장내 미생물군유전체의 대사 산물인 프로피온산나트륨의 효과 - 파일럿 연구
말기 신장 질환(ESRD)은 심혈관 질환, 빈혈, 미네랄 및 뼈 장애, 영양실조, 신체 소모, 근육 감소증(근육감소증), 신경학적 문제 및 감염과 같은 여러 합병증과 관련되어 생존율을 저하시킵니다.
요독 증후군의 발병기전에서 변경된 장 기능이 중요한 원인인 것으로 보입니다. 정상적인 장내 미생물군은 건강 유지 및 질병 예방에 중요한 역할을 하지만, 그 구성의 변화는 비만, 제2형 당뇨병, 심혈관 장애 및 자가 면역 질환과 같은 수많은 질병과 관련이 있습니다. ESRD에서 요독증 결과의 대사 변화 병원체의 과증식으로 세균총의 양적 및 질적 변화에서(1). 수반되는 장 장벽 기능의 중단으로 인해 유해한 내강 제품이 신체의 내부 환경으로 이동합니다(2). 이러한 화합물의 축적은 전신 염증, 단백질 소모 및 혈액 투석 환자의 심혈관 합병증 가속화와 관련이 있습니다(3).
단쇄 지방산(SCFA)은 복합 탄수화물의 발효 후 혐기성 박테리아에 의해 결장 및 원위 소장에서 생성됩니다. 이들은 항염증, 항암, 항박테리아 및 항당뇨 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다(4). SCFA의 보충은 장 상피 세포(5)와 심혈관계(6) 모두에서 항염증 작용을 발휘합니다. 그들은 또한 자가 면역 반응/질병에 긍정적인 영향을 미칩니다(7,8).
이 연구에서 우리는 프로피온산 나트륨(SP) 형태의 SCFA 치료가 전신 염증, 인슐린 저항성 및 장 요독 독소 축적을 조절하는지 여부를 MHD 환자에서 조사하고자 합니다.
연구 개요
상세 설명
말기 신장 질환(ESRD)은 심혈관 질환, 빈혈, 미네랄 및 뼈 장애, 영양실조, 신체 소모, 근육 감소증(근육감소증), 신경학적 문제 및 감염과 같은 여러 합병증과 관련되어 생존율을 저하시킵니다. 이러한 장애물의 중요한 촉진제는 반응성 산소종(ROS) 생성, 전신 염증, 후천성 면역결핍(9, 10), 손상된 포도당 및 인슐린 항상성(11)입니다.
ESRD의 전신 염증 및 산화 스트레스는 단핵구, 대식세포, 과립구 및 세포 성분(내피 세포 활성화)을 포함하는 선천 면역 체계의 활성화와 염증을 억제하는 능력을 손상시키는 자연 조절 T 세포의 고갈에 의해 유발됩니다. 수반되는 감소 체액성 면역은 항원 제시 수지상 세포의 고갈, CD44/CD8 T 세포 비율의 감소, 나이브 및 중앙 기억 T 세포의 고갈, 미만성 B 세포 림프구 감소증 및 단핵구 및 PMN의 손상된 식세포 능력에 의해 선호됩니다(12).
인슐린 저항성(IR)은 다중 대사 및 심혈관 장애의 병인에 관여하며(13) ESRD에서 가속화된 근육 단백질 분해의 중요한 요소입니다(14). IR의 기본 메커니즘은 대사 염증, 특히 상승된 LPS 수준입니다.
요독 증후군의 발병기전에서 변경된 장 기능이 중요한 원인인 것으로 보입니다. 정상 장내 미생물총은 건강 유지 및 질병 예방에 중요한 역할을 하지만, 그 구성의 변화는 비만, 제2형 당뇨병, 심혈관 장애 및 자가 면역 질환과 같은 수많은 질병과 관련이 있습니다. ESRD에서 요독증의 대사적 변화는 병원체의 과증식과 함께 세균총의 양적 및 질적 변화를 초래합니다(1). 수반되는 장 장벽 기능의 중단으로 인해 유해한 내강 제품이 신체의 내부 환경으로 이동됩니다(그림 2). 통로에는 전체 박테리아(장간막 림프절로 이동), 내독소/지단백리파제(LPS)(박테리아의 세포벽 성분) 및 지속적인 국소(장) 및 전신 염증을 유발하는 기타 유해한 내강 제품이 포함됩니다. 이 과정은 인독실 설페이트, p-크레실 설페이트 및 트리메티아민-N-옥사이드(2)와 같은 여러 전 염증성 요독 독소의 장 생성. 이러한 화합물의 축적은 전신 염증, 단백질 소모 및 혈액 투석 환자의 심혈관 합병증 가속화와 관련이 있습니다(3). .
단쇄 지방산(SCFA)은 복합 탄수화물의 발효 후 혐기성 박테리아에 의해 결장과 원위 소장에서 생성됩니다. 3가지 주요 화합물은 아세트산, 부티르산 및 프로피온산입니다. SCFA는 장(마이크로바이옴 및 점막)과 숙주의 건강에 기여합니다. 그들은 항 염증, 항암, 항균 및 항 당뇨병 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 낮은 값과 장내 불균형은 대장염, 제2형 당뇨병, 류마티스 질환 및 다발성 경화증과 같은 다양한 질병의 원인이 됩니다. SCFA의 보충은 장 상피 세포(5)와 심혈관계(6) 모두에서 항염증 작용을 발휘합니다. 또한 자가 면역 반응/질병에 긍정적인 영향을 미칩니다(7, 8). 특히 SCFA는 장 염증 조절에 중요한 결장에서 조절 T 세포의 형성을 향상시킵니다(15). 또한 Il-10과 같은 이펙터 T 세포가 관련되어 있습니다(16). 마찬가지로 SCFA는 체중 조절과 인슐린 감수성(17), 콜레스테롤 합성(18) 및 진행성 CKD의 지연에 관여합니다.
유지 관리 혈액 투석(MHD) 환자에서 섬유질 함량이 높은 식이는 장내 SCFA 형성을 촉진하고(19) 결장 유래 용질인 인독실 황산염과 아마도 p-크레졸 황산염(20)의 혈장 수치를 낮추고 염증을 감소시켰습니다. , CKD/ESRD 환자의 심혈관 질환 및 모든 원인으로 인한 사망(21). 그러나 ESRD에서는 고칼륨혈증의 위험으로 인해 섬유질이 풍부한 식이 섭취가 제한됩니다. 또한 빈번한 항생제 치료, 인산염 결합제 또는 철분 요법의 적용은 장내 미생물 군집을 변화시킵니다.
SCFA의 작용에 대해 다음과 같은 메커니즘이 제안되었습니다: G-단백질 결합 수용체 GPR 41 및 GPR 43(유리 지방산 수용체 FFAR 3 및 2), GPR 109a, Olfr78 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 활성의 자극(22, 23).
이 연구에서 우리는 프로피온산 나트륨(SP) 형태의 SCFA 치료가 전신 염증, 인슐린 저항성 및 장 요독 독소의 축적을 조절하는지 여부를 MHD 환자에서 조사하고자 합니다. SP는 카르복실산 부분과 3개의 탄소 원자(검은 공), 2개의 산소(빨간색 공) 및 흰색 수소 원자가 있는 작은 탄화수소 사슬로 화학적으로 구성됩니다.
SP는 장 및 간세포 지질 합성 억제(24), 공복 혈당 감소(25, 26) 및 식이 유발 비만(27)을 포함한 단쇄 지방산의 대부분의 효과에 관여합니다. SP는 또한 결장 T-reg 세포 항상성을 조절하고(28) 장 상피 세포 및 대식세포(29)뿐만 아니라 호중구, 결장 세포 및 결장 배양(30)을 포함하여 현저한 항염증 작용을 발휘합니다. 그것은 실험적 자가면역 뇌척수염(31)과 실험적 급성 신부전(32)을 개선했습니다. 또한 항균 효과가 기록되었습니다(33, 34).
유지 혈액 투석을 받는 환자는 12주 동안 캡슐(Propicum) 형태로 2 x 500 mg의 식품 첨가물인 프로피온산나트륨을 1일 2회 투여받게 됩니다. 인구 통계학적 정보 및 혈액 화학은 연구 전, 약물 투여 6주, 12주 및 16주 후에 수집됩니다.
이 프로젝트는 1년 동안 지속됩니다. 계획된 환자 그룹은 유지 혈액 투석을 받는 15명의 환자로 구성되어야 합니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
- 3단계
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 6개월 이상 신대체요법을 받은 안정적인 혈액투석 환자
- 서면 동의서
제외 기준:
- 영양실조, 감염, 암종, 이전의 신장 이식, 장 질환(의학적 진단을 받은 과민성 대장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염 및 설사) 및 연구 1개월 이내에 항생제 치료를 받은 환자는 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 프로피온산나트륨
프로피온산나트륨은 12주 동안 캡슐 형태로 매일 2 x 500mg을 투여합니다.
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프로피온산나트륨은 유럽식품안전청(EFSA) 프로피온산나트륨 E281에서 확인하고 허가한 무독성 식품 첨가물입니다.
하루 2회 500mg SP의 경구 적용을 계획하고 있습니다.
이 용량은 체중의 약 0.014mg/kg입니다.
따라서 환자에게 독성 위험이 예상되지 않습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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혈청 염증 바이오마커의 처음부터 연구 종료까지의 변이
기간: 16주
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내독소/지질다당류 수준, 고감도 C 반응성 단백질(hs-CRP), 피브리노겐, 인터루킨 6(IL-6), 종양 괴사 인자 α(TNF-α), IL-10, IL-2, INFγ, TGFβ, IL -4, IL-1β, IL-17a 및 백혈구 수.
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16주
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혈청 산화 스트레스 바이오마커의 시작부터 연구 종료까지의 변이
기간: 16주
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글루타티온 퍼옥시다제, 말론 디알데히드
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16주
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인슐린 저항성의 시작부터 연구 종료까지의 변이
기간: 16주
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공복 혈당 및 인슐린 수치와 헤모글로빈 HbA1c를 측정하여 Homa 지수(항상성 모델 평가)를 결정합니다.
IR은 지질 이상, 죽상동맥경화성 심혈관 질환 및 가속화된 근육 단백질 분해를 포함한 대사 장애와 관련이 있는 것으로 보입니다(Wang et al. 2006).
IL은 특히 전신 염증에 의해 유도됩니다.
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16주
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혈청 지질 수치의 시작부터 연구 종료까지의 변동
기간: 16주
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중성 지방, 총 콜레스테롤, 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤
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16주
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호르몬 매개변수의 시작부터 연구 종료까지의 변동
기간: 16주
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렙틴, 레지스틴, 아디포넥틴 및 글루카곤 유사 펩티드 -1.
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16주
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장관에서 생성된 요독 독소의 처음부터 연구 종료까지의 변이
기간: 16주
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p-크레실 설페이트, 인독실 설페이트 및 트리메틸아민-N-옥사이드
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16주
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영양 상태의 시작부터 연구 종료까지의 변화
기간: 16주
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혈청 알부민
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16주
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웰빙 매개 변수의 시작부터 연구 종료까지의 변화
기간: 16주
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환자 보고 건강(SF-36).
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16주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Biagio Di Iorio, Chief, PhD, ASL Avellino
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
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