A rövid szénláncú zsírsavak hatása a gyulladásos és anyagcsere-paraméterekre a fenntartó hemodialízisben (PLAN)

A végstádiumú vesebetegség (ESRD) számos társbetegséggel jár, mint például szív- és érrendszeri betegségek, vérszegénység, ásványianyag- és csontrendszeri rendellenességek, alultápláltság, testsorvadás, izomvesztés (szarkopénia), neurológiai problémák és fertőzések, amelyek rossz túlélést eredményeznek. Ezen akadályok fontos előmozdítói a reaktív oxigénfajták (ROS) fokozott képződése, a szisztémás gyulladás, a szerzett immunhiány (9, 10), valamint a károsodott glükóz és inzulin homeosztázis (11).

A szisztémás gyulladást és az oxidatív stresszt az ESRD-ben a veleszületett immunrendszer aktiválása, beleértve a monocitákat, makrofágokat, granulocitákat és sejtes alkotóelemeket (endothelsejt-aktiváció), valamint a természetes szabályozó T-sejtek kimerülése, ami rontja a gyulladást elnyomó képességüket. A humorális immunitást elősegíti az antigénprezentáló dendritikus sejtek kimerülése, a CD44/CD8 T-sejtek arányának csökkenése, a naiv és központi memória T-sejtek kimerülése, a diffúz B-sejtes limfopénia, valamint a monociták és PMN-ek fagocitáló képességének csökkenése (12).

Az inzulinrezisztencia (IR) részt vesz a többszörös anyagcsere- és kardiovaszkuláris zavarok patogenezisében (13), és fontos tényezője a felgyorsult izomfehérje lebomlásának ESRD-ben (14). Az IR mögöttes mechanizmusok a metabolikus gyulladás, különösen az emelkedett LPS-szint.

Az urémiás szindróma patogenezisében a megváltozott bélműködés fontos tényezőnek tűnik. Míg a normál bélmikrobióta kiemelkedő szerepet játszik az egészség megőrzésében és a betegségek megelőzésében, összetételének változásai számos betegséggel járnak együtt, mint például az elhízás, a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri zavarok és az autoimmun betegségek. ESRD-ben az urémia metabolikus változásai a baktériumflóra mennyiségi és minőségi változását eredményezik, a patobionták túlszaporodásával (1). Az intesztinális barrier funkció egyidejű megzavarása következtében a káros luminális termékek áthelyeződnek a szervezet belső környezetébe (2. ábra). A passzázs teljes baktériumokat (melyek a mesenterialis nyirokcsomókba kerülnek), endotoxinokat/lipoproteinlipázt (LPS) (a baktérium sejtfal-összetevőit) és egyéb káros luminális termékeket tartalmaznak, amelyek tartós helyi (bél) és szisztémás gyulladást váltanak ki. A folyamatot fokozza a számos gyulladást elősegítő urémiás toxin, például indoxil-szulfát, p-krezil-szulfát és trimetiamin-N-oxid (2) bélrendszeri termelődése. Ezeknek a vegyületeknek a felhalmozódása korrelál a szisztémás gyulladással, a fehérjesorvadással és a szív- és érrendszeri szövődmények felgyorsulásával hemodializált betegekben (3) .

A rövid szénláncú zsírsavakat (SCFA) a vastagbélben és a vékonybél disztális részén anaerob baktériumok állítják elő összetett szénhidrátok fermentációja után. A 3 fő vegyület az ecetsav, a vajsav és a propionsav. Az SCFA hozzájárul a bél (mikrobióma és nyálkahártya) és a gazdaszervezet egészségéhez. Kimutatták, hogy gyulladáscsökkentő, rákellenes, antibakteriális és antidiabetikus hatást fejtenek ki. Az alacsonyabb értékek és a diszbiotikus bélrendszer hozzájárul a különböző betegségekhez, mint például a vastagbélgyulladás, a 2-es típusú cukorbetegség, a reumás betegség és a sclerosis multiplex. Az SCFA kiegészítése gyulladásgátló hatást fejt ki mind a bélhámsejtekben (5), mind a szív- és érrendszerben (6). Pozitívan befolyásolják az autoimmun reakciókat/betegségeket is (7, 8). Az SCFA különösen fokozza a szabályozó T-sejtek képződését a vastagbélben, amelyek kritikusak a bélgyulladás szabályozásában (15). Az effektor T-sejtek, például az IL-10 is érintettek (16). Hasonlóképpen, az SCFA-k részt vesznek a testtömeg és az inzulinérzékenység szabályozásában (17), a koleszterinszintézisben (18) és a progresszív CKD retardációjában.

A fenntartó hemodializált (MHD) betegeknél a magas rosttartalmú étrend, amely elősegíti a bél SCFA képződését (19), csökkentette a vastagbélből származó oldott anyagok, az indoxil-szulfát és esetleg a p-krezol-szulfát (20) plazmaszintjét, és csökkentette a gyulladást. , a szív- és érrendszeri betegségek és a CKD/ESRD-betegek összes okból bekövetkezett halálozása (21). Az ESRD-ben azonban a rostban gazdag étrend fogyasztása korlátozott a hyperpotassemia kockázata miatt. A gyakori antibiotikum-terápia, a foszfátmegkötő vagy a vasterápia mellett a bél mikrobióma is megváltozik.

Az SCFA hatására a következő mechanizmusokat javasolták: a G-proteinhez kapcsolt receptorok GPR 41 és GPR 43 (a szabad zsírsav receptorok FFAR 3 és 2 ), GPR 109a, Olfr78, a hiszton dezacetilázok (HDAC) gátlása és hiszton acetiltranszferáz (HAT) aktivitásának stimulálása (22, 23).

Ebben a tanulmányban MHD-s betegeken kívánjuk megvizsgálni, hogy a nátrium-propionát (SP) formájában történő SCFA-kezelés befolyásolja-e a szisztémás gyulladást, az inzulinrezisztenciát és a bélrendszeri urémiás toxinok felhalmozódását. Az SP kémiailag egy karbonsavból és egy kis szénhidrogénláncból áll, három szénatommal (fekete golyó), két oxigénnel (piros golyó) és fehér hidrogénatommal.

Az SP részt vesz a rövid szénláncú zsírsavak legtöbb hatásában, beleértve a bél- és hepatocita lipidszintézis gátlását (24), az éhomi glikémia csökkentését (25, 26) és a diéta által kiváltott elhízás elleni védelmet (27). Az SP szabályozza a vastagbél T-reg sejtek homeosztázisát is (28), és jelentős gyulladásgátló hatást fejt ki, beleértve a bélhámsejteket és a makrofágokat (29), valamint a neutrofilekben, vastagbélsejtekben és vastagbéltenyészetekben (30). Javította a kísérleti autoimmun encephalomyelitist (31) és a kísérleti akut veseelégtelenséget (32). Emellett antibakteriális hatásokat is dokumentáltak (33, 34).

A fenntartó hemodializált betegek napi 2 x 500 mg-os élelmiszer-adalékanyagot kapnak kapszula formájában (Propicum), nátrium-propionátot kapnak 12 héten keresztül. A demográfiai adatokat és a vérkémiai adatokat a vizsgálat előtt, 6, 12 és 16 hetes gyógyszeradagolás után gyűjtik össze.

A projekt egy évig tart. A tervezett betegcsoportnak 15 fenntartó hemodialízisben részesülő betegből kell állnia.