Efeitos dos Ácidos Graxos de Cadeia Curta nos Parâmetros Inflamatórios e Metabólicos na Hemodiálise de Manutenção (PLAN)

A doença renal terminal (ESRD) está associada a múltiplas comorbidades, como doenças cardiovasculares, anemia, distúrbios minerais e ósseos, desnutrição, perda de massa corporal, perda muscular (sarcopenia), problemas neurológicos e infecções, resultando em uma sobrevida ruim. Importantes promotores desses obstáculos são a geração aumentada de espécies reativas de oxigênio (ROS), inflamação sistêmica, imunodeficiência adquirida (9, 10) e homeostase de glicose e insulina prejudicada (11).

A inflamação sistêmica e o estresse oxidativo na doença renal terminal são induzidos pela ativação do sistema imunológico inato envolvendo monócitos, macrófagos, granulócitos e constituintes celulares (ativação de células endoteliais), bem como pela depleção de células T reguladoras naturais que prejudicam sua capacidade de suprimir a inflamação. a imunidade humoral é favorecida pela depleção de células dendríticas apresentadoras de antígenos, uma proporção reduzida de células T CD44/CD8, depleção de células T virgens e de memória central, linfopenia difusa de células B e capacidade fagocítica prejudicada de monócitos e PMNs (12).

A resistência à insulina (RI) participa da patogênese de múltiplos distúrbios metabólicos e cardiovasculares (13) e é um fator importante da degradação acelerada da proteína muscular na DRC (14). Os mecanismos subjacentes da RI são a inflamação metabólica, em particular os níveis elevados de LPS.

Na patogênese da síndrome urêmica, a função intestinal alterada parece ser um importante contribuinte. Embora a microbiota intestinal normal desempenhe um papel proeminente na manutenção da saúde e na prevenção de doenças, alterações em sua composição estão associadas a inúmeras doenças, como obesidade, diabetes tipo 2, distúrbios cardiovasculares e doenças autoimunes. Na doença renal terminal, as alterações metabólicas da uremia resultam em alterações quantitativas e qualitativas de sua flora bacteriana com supercrescimento de patobiontes (1). Devido ao rompimento concomitante da função da barreira intestinal, produtos luminais nocivos são translocados no meio interno do corpo (Fig.2). A passagem inclui bactérias inteiras (indo para os gânglios linfáticos mesentéricos), endotoxinas/lipoproteinlipase (LPS) (componentes da parede celular das bactérias) e outros produtos luminais nocivos que induzem uma inflamação persistente local (intestino) e sistêmica. O processo é intensificado pela geração intestinal de várias toxinas urêmicas pró-inflamatórias, como indoxil sulfato, p-cresil sulfato e trimetiamina-N-óxido (2). O acúmulo desses compostos se correlaciona com inflamação sistêmica, perda de proteínas e complicações cardiovasculares aceleradas em pacientes em hemodiálise (3) .

Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) são produzidos no cólon e no intestino delgado distal por bactérias anaeróbicas após a fermentação de carboidratos complexos. Os 3 compostos principais são o ácido acético, os ácidos butírico e propiônico. Os SCFA contribuem para a saúde do intestino (microbioma e mucosa) e do hospedeiro. Eles demonstraram exercer efeitos anti-inflamatórios, anticancerígenos, antibacterianos e antidiabéticos. Valores mais baixos e um intestino disbiótico contribuem para várias doenças, como colite, diabetes tipo 2, doença reumatóide e esclerose múltipla. A suplementação de SCFA exerce ações anti-inflamatórias tanto nas células epiteliais intestinais (5) quanto no sistema cardiovascular (6). Eles também influenciam positivamente reações/doenças autoimunes (7, 8). Em particular, os SCFA aumentam a formação de células T reguladoras no cólon, que são críticas para regular a inflamação intestinal (15). Também células T efetoras, como Il-10, estão implicadas (16). Da mesma forma, os SCFA estão envolvidos no controle do peso corporal e sensibilidade à insulina (17), síntese de colesterol (18) e retardo da DRC progressiva.

Em pacientes em hemodiálise de manutenção (MHD), uma dieta com alto teor de fibras, que favorece a formação de SCFA intestinal (19), reduziu os níveis plasmáticos dos solutos derivados do cólon indoxil sulfato e possivelmente p-cresol sulfato (20) e reduziu a inflamação , doenças cardiovasculares e mortalidade por todas as causas em pacientes com DRC/ESRD (21). No entanto, na insuficiência renal terminal, o consumo de uma dieta rica em fibras é limitado devido ao risco de hiperpotassemia. Além disso, a terapia frequente com antibióticos, aplicação de aglutinante de fosfato ou terapia com ferro altera o microbioma intestinal.

Os seguintes mecanismos foram propostos para as ações do SCFA: os receptores acoplados à proteína G GPR 41 e GPR 43 (os receptores de ácidos graxos livres FFAR 3 e 2 ), GPR 109a, Olfr78 , a inibição das histonas desacetilases (HDAC) e estimulação da atividade da histona acetiltransferase (HAT) (22, 23).

N este estudo pretendemos investigar em pacientes com MHD se um tratamento com SCFA na forma de propionato de sódio (SP) modula a inflamação sistêmica, resistência à insulina e acúmulo de toxinas urêmicas intestinais. O SP é composto quimicamente por uma porção de ácido carboxílico e uma pequena cadeia de hidrocarbonetos com três átomos de carbono (bolas pretas), dois átomos de oxigênio (bolas vermelhas) e os átomos de hidrogênio brancos.

A SP está envolvida na maioria dos efeitos dos ácidos graxos de cadeia curta, incluindo a inibição da síntese lipídica intestinal e dos hepatócitos (24), redução da glicemia de jejum (25, 26) e proteção contra a obesidade induzida por dieta (27). A SP também regula a homeostase das células T-reg do cólon (28) e exerce ações anti-inflamatórias marcantes, incluindo células epiteliais intestinais e macrófagos (29), bem como em neutrófilos, células do cólon e culturas do cólon (30). Melhorou a encefalomielite autoimune experimental (31) e a insuficiência renal aguda experimental (32). Além disso, efeitos antibacterianos foram documentados (33, 34).

Os pacientes em hemodiálise de manutenção receberão o aditivo alimentar propionato de sódio na dose diária de 2 x 500 mg na forma de cápsulas (Propicum) por 12 semanas. As informações demográficas e a química do sangue serão coletadas antes do estudo, após 6, 12 e 16 semanas de administração do medicamento.

O projeto terá duração de um ano. O grupo de pacientes planejado deve incluir 15 pacientes em hemodiálise de manutenção.