Effetti degli acidi grassi a catena corta sui parametri infiammatori e metabolici nell'emodialisi di mantenimento (PLAN)

La malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è associata a molteplici comorbilità come malattie cardiovascolari, anemia, disturbi minerali e ossei, malnutrizione, deperimento corporeo, perdita muscolare (sarcopenia), problemi neurologici e infezioni che si traducono in una scarsa sopravvivenza. Importanti promotori di questi ostacoli sono l'aumentata generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), l'infiammazione sistemica, l'immunodeficienza acquisita (9, 10) e un'alterata omeostasi del glucosio e dell'insulina (11).

L'infiammazione sistemica e lo stress ossidativo nell'ESRD sono indotti dall'attivazione del sistema immunitario innato che coinvolge monociti, macrofagi, granulociti e costituenti cellulari (attivazione delle cellule endoteliali) nonché dall'esaurimento delle cellule T regolatorie naturali che compromette la loro capacità di sopprimere l'infiammazione. l'immunità umorale è favorita dalla deplezione delle cellule dendritiche che presentano l'antigene, da un ridotto rapporto di cellule T CD44/CD8, dalla deplezione delle cellule T naïve e della memoria centrale, dalla linfopenia diffusa delle cellule B e da un'alterata capacità fagocitaria dei monociti e dei PMN (12).

La resistenza all'insulina (IR) partecipa alla patogenesi di molteplici disturbi metabolici e cardiovascolari (13) ed è un fattore importante della degradazione accelerata delle proteine ​​muscolari nell'ESRD (14). I meccanismi alla base dell'IR sono l'infiammazione metabolica, in particolare livelli elevati di LPS.

Nella patogenesi della sindrome uremica l'alterata funzione intestinale sembra essere un importante contributo. Mentre il normale microbiota intestinale svolge un ruolo di primo piano nel mantenimento della salute e nella prevenzione delle malattie, i cambiamenti della sua composizione sono associati a numerose malattie come l'obesità, il diabete di tipo 2, i disturbi cardiovascolari e le malattie autoimmuni. Nell'ESRD le alterazioni metaboliche dell'uremia si traducono in cambiamenti quantitativi e qualitativi della sua flora batterica con una crescita eccessiva di patogeni (1). A causa della concomitante interruzione della funzione di barriera intestinale, i prodotti luminali nocivi vengono traslocati nell'ambiente interno del corpo (Fig.2). Il passaggio include batteri interi (che entrano nei linfonodi mesenterici), endotossine/lipoproteinlipasi (LPS) (componenti della parete cellulare dei batteri) e altri prodotti luminali nocivi che inducono una persistente infiammazione locale (intestino) e sistemica. Il processo è intensificato dal generazione intestinale di diverse tossine uremiche pro-infiammatorie come indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate e trimethyamine-N-oxide (2). L'accumulo di questi composti è correlato all'infiammazione sistemica, alla perdita di proteine ​​e all'accelerazione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti in emodialisi (3) .

Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) sono prodotti nel colon e nell'intestino tenue distale da batteri anaerobici in seguito alla fermentazione di carboidrati complessi. I 3 composti principali sono acido acetico, acido butirrico e acido propionico. Gli SCFA contribuiscono alla salute dell'intestino (microbioma e mucosa) e dell'ospite. Hanno dimostrato di esercitare effetti antinfiammatori, antitumorali, antibatterici e antidiabetici. Valori più bassi e un intestino disbiotico contribuiscono a varie malattie come la colite, il diabete di tipo 2, la malattia reumatoide e la sclerosi multipla. La supplementazione di SCFA esercita azioni antinfiammatorie sia nelle cellule epiteliali intestinali (5) che nel sistema cardiovascolare (6). Inoltre influenzano positivamente le reazioni/malattie autoimmuni (7, 8). In particolare, gli SCFA migliorano la formazione di cellule T regolatorie nel colon che sono fondamentali per regolare l'infiammazione intestinale (15). Sono implicate anche cellule T effettrici come Il-10 (16). Allo stesso modo gli SCFA sono coinvolti nel controllo del peso corporeo e della sensibilità all'insulina (17), nella sintesi del colesterolo (18) e nel ritardo della CKD progressiva.

Nei pazienti in emodialisi di mantenimento (MHD) una dieta ad alto contenuto di fibre, che favorisce la formazione di SCFA intestinali (19), ha abbassato i livelli plasmatici dei soluti derivati ​​dal colon indossil solfato ed eventualmente p-cresolo solfato (20) e ha ridotto l'infiammazione , malattie cardiovascolari e mortalità per tutte le cause nei pazienti con CKD/ESRD (21). Tuttavia, nell'ESRD il consumo di una dieta ricca di fibre è limitato a causa del rischio di iperpotassemia. Inoltre la frequente terapia antibiotica, l'applicazione di chelanti del fosfato o la terapia con ferro alterano il microbioma intestinale.

I seguenti meccanismi sono stati proposti per le azioni degli SCFA: i recettori accoppiati alla proteina G GPR 41 e GPR 43 (i recettori degli acidi grassi liberi FFAR 3 e 2 ), GPR 109a, Olfr78 , l'inibizione delle istone deacetilasi (HDAC) e stimolazione dell'attività dell'istone acetiltransferasi (HAT) (22, 23).

n questo studio vogliamo indagare nei pazienti MHD se un trattamento con SCFA in forma di propionato di sodio (SP) modula l'infiammazione sistemica, l'insulino-resistenza e l'accumulo di tossine uremiche intestinali. SP è chimicamente composto da una porzione di acido carbossilico e da una piccola catena idrocarburica con tre atomi di carbonio (palle nere), due di ossigeno (palline rosse) e gli atomi di idrogeno bianchi.

SP è coinvolto nella maggior parte degli effetti degli acidi grassi a catena corta, inclusa l'inibizione della sintesi lipidica intestinale ed epatocitaria (24), l'abbassamento della glicemia a digiuno (25, 26) e la protezione contro l'obesità indotta dalla dieta (27). SP regola anche l'omeostasi delle cellule T-reg del colon (28) ed esercita marcate azioni antinfiammatorie incluse le cellule epiteliali intestinali e i macrofagi (29) così come nei neutrofili, nelle cellule del colon e nelle colture del colon (30). Ha migliorato l'encefalomielite autoimmune sperimentale (31) e l'insufficienza renale acuta sperimentale (32). Inoltre sono stati documentati effetti antibatterici (33, 34).

I pazienti in emodialisi di mantenimento riceveranno l'additivo alimentare propionato di sodio con un'assunzione giornaliera di 2 x 500 mg sotto forma di capsule (Propicum) per 12 settimane. Le informazioni demografiche e la chimica del sangue saranno raccolte prima dello studio, dopo 6, 12 e 16 settimane di somministrazione del farmaco.

Il progetto durerà un anno. Il gruppo di pazienti pianificato dovrebbe comprendere 15 pazienti in emodialisi di mantenimento.