Effekter af kortkædede fedtsyrer på inflammatoriske og metaboliske parametre i vedligeholdelseshæmodialyse (PLAN)

End-stage renal disease (ESRD) er forbundet med flere komorbiditeter såsom hjerte-kar-sygdomme, anæmi, mineral- og knoglelidelser, underernæring, kropssvind, muskeltab (sarkopeni), neurologiske problemer og infektioner, der resulterer i en dårlig overlevelse. Vigtige promotorer for disse forhindringer er øget generering af reaktive oxygenarter (ROS), systemisk inflammation, erhvervet immundefekt (9, 10) og en svækket glukose- og insulinhomeostase (11).

Systemisk inflammation og oxidativt stress i ESRD induceres af aktivering af det medfødte immunsystem, der involverer monocytter, makrofager, granulocytter og cellulære bestanddele (endotelcelleaktivering) samt udtømning af naturlige regulatoriske T-celler, der forringer deres evne til at undertrykke inflammation. humoral immunitet begunstiges af udtømning af antigenpræsenterende dendritiske celler, et reduceret CD44/CD8 T-celleforhold, udtømning af naive og centrale hukommelses-T-celler, diffus B-celle lymfopeni og en svækket fagocytisk evne hos monocytter og PMN'er (12).

Insulinresistens (IR) deltager i patogenesen af ​​flere metaboliske og kardiovaskulære forstyrrelser (13) og er en vigtig faktor for den accelererede muskelproteinnedbrydning ved ESRD (14). Underliggende mekanismer for IR er den metaboliske inflammation, især forhøjede LPS-niveauer.

I patogenesen af ​​uremisk syndrom synes den ændrede tarmfunktion at være en vigtig bidragyder. Mens den normale tarmmikrobiota spiller en fremtrædende rolle i opretholdelsen af ​​sundhed og sygdomsforebyggelse, er ændringer i dens sammensætning forbundet med adskillige sygdomme som fedme, type 2-diabetes, kardiovaskulære forstyrrelser og autoimmune sygdomme. I ESRD resulterer metaboliske ændringer af uræmi i kvantitative og kvalitative ændringer af dens bakterieflora med en overvækst af patobionter (1). På grund af samtidig forstyrrelse af tarmbarrierefunktionen translokeres skadelige luminale produkter i kroppens indre miljø (Fig.2). Passagen omfatter hele bakterier (som går ind i mesenteriske lymfeknuder), endotoksiner/lipoproteinlipase (LPS) (bakteriens cellevægskomponenter) og andre skadelige luminale produkter, som inducerer en vedvarende lokal (tarm) og systemisk inflammation. Processen intensiveres af intestinal dannelse af adskillige pro-inflammatoriske uremiske toksiner såsom indoxylsulfat, p-cresylsulfat og trimethyamin-N-oxid (2). Akkumuleringen af ​​disse forbindelser korrelerer med systemisk inflammation, proteinsvind og accelererede kardiovaskulære komplikationer hos hæmodialysepatienter (3) .

Kortkædede fedtsyrer (SCFA) produceres i tyktarmen og den distale tyndtarm af anaerobe bakterier efter fermentering af komplekse kulhydrater. De 3 hovedforbindelser er eddikesyre, smørsyre og propionsyre. SCFA bidrager til sundheden i tarmen (mikrobiom og slimhinde) og værten. De har vist sig at have anti-inflammatoriske, anti-cancer, antibakterielle og antidiabetiske virkninger. Lavere værdier og en dysbiotisk tarm bidrager til forskellige sygdomme som colitis, type 2 diabetes, reumatoid sygdom og multipel sklerose. Tilskud af SCFA udøver anti-inflammatoriske virkninger både i tarmepitelceller (5) og i det kardiovaskulære system (6). De har også en positiv indflydelse på autoimmune reaktioner/sygdomme (7, 8). Især SCFA øger dannelsen af ​​regulerende T-celler i tyktarmen, som er afgørende for regulering af tarmbetændelse (15). Også effektor-T-celler såsom Il-10 er impliceret (16). Ligeledes er SCFA involveret i kontrollen af ​​kropsvægt og insulinfølsomhed (17), kolesterolsyntese (18) og retardering af progressiv CKD.

Hos patienter i vedligeholdelseshæmodialyse (MHD) sænkede en diæt med et højt fiberindhold, som favoriserer intestinal SCFA-dannelse (19), plasmaniveauerne af de colon-afledte opløste stoffer indoxylsulfat og muligvis p-cresolsulfat (20) og reducerede inflammation , kardiovaskulære sygdomme og dødelighed af alle årsager hos CKD/ESRD-patienter (21). Men i ESRD er forbruget af en fiberrig kost begrænset på grund af risikoen for hyperpotasæmi. Derudover ændrer den hyppige antibiotikabehandling, anvendelse af fosfatbindemiddel eller jernterapi tarmmikrobiomet.

Følgende mekanismer er blevet foreslået for virkningerne af SCFA: de G-proteinkoblede receptorer GPR 41 og GPR 43 (de frie fedtsyrereceptorer FFAR 3 og 2), GPR 109a, Olfr78, inhibering af histon-deacetylaser (HDAC) og stimulering af histonacetyltransferase (HAT) aktivitet (22, 23).

I denne undersøgelse ønsker vi at undersøge hos MHD-patienter, om en behandling med SCFA i form af natriumpropionat (SP) modulerer den systemiske inflammation, insulinresistens og ophobning af tarm-uremiske toksiner. SP er kemisk sammensat af en carboxylsyredel og en lille kulbrintekæde med tre kulstofatomer (sorte kugler), to oxygen (røde kugler) og de hvide brintatomer.

SP er involveret i de fleste effekter af de kortkædede fedtsyrer, herunder hæmning af tarm- og hepatocytlipidsyntese (24), sænkning af fastende glykæmi (25, 26) og beskyttelse mod diæt-induceret fedme (27). SP regulerer også colon T-reg celle homeostase (28) og udøver markante anti-inflammatoriske virkninger, herunder intestinale epitelceller og makrofager (29) samt i neutrofiler, colon celler og colon kulturer (30). Det forbedrede eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (31) og eksperimentel akut nyresvigt (32). Derudover blev antibakterielle virkninger dokumenteret (33, 34).

Patienterne under vedligeholdelseshæmodialyse vil modtage fødevaretilsætningsstoffet natriumpropionat med et dagligt indtag på 2 x 500 mg i form af kapsler (Propicum) i 12 uger. Den demografiske information og blodkemien vil blive indsamlet før undersøgelsen, efter 6, 12 og 16 ugers lægemiddeladministration.

Projektet varer i et år. Den planlagte patientgruppe bør bestå af 15 patienter i vedligeholdelseshæmodialyse.