短链脂肪酸对维持性血液透析中炎症和代谢参数的影响 (PLAN)

终末期肾病 (ESRD) 与多种合并症有关，例如心血管疾病、贫血、矿物质和骨骼疾病、营养不良、身体消瘦、肌肉减少（肌肉减少症）、神经系统问题和导致生存率低下的感染。 这些障碍的重要促进因素是活性氧 (ROS) 的生成增加、全身性炎症、获得性免疫缺陷 (9, 10) 以及葡萄糖和胰岛素稳态受损 (11)。

ESRD 中的全身性炎症和氧化应激是由涉及单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和细胞成分（内皮细胞激活）的先天免疫系统的激活以及天然调节性 T 细胞的耗竭（削弱其抑制炎症的能力）引起的。伴随的减少抗原呈递树突状细胞的耗尽、CD44/CD8 T 细胞比率降低、初始和中央记忆 T 细胞耗尽、弥漫性 B 细胞淋巴细胞减少以及单核细胞和 PMN 的吞噬能力受损 (12) 有利于体液免疫。

胰岛素抵抗 (IR) 参与多种代谢和心血管疾病的发病机制 (13)，并且是 ESRD 中加速肌肉蛋白降解的重要因素 (14)。 IR 的潜在机制是代谢性炎症，尤其是 LPS 水平升高。

在尿毒症综合征的发病机制中，肠道功能的改变似乎是一个重要因素。 虽然正常的肠道微生物群在维持健康和预防疾病方面发挥着重要作用，但其组成的变化与许多疾病有关，例如肥胖、2 型糖尿病、心血管疾病和自身免疫性疾病。 在 ESRD 中，尿毒症的代谢改变导致其细菌菌群的数量和质量发生变化，同时病原体过度生长 (1)。 由于肠道屏障功能的伴随破坏，有害的腔内产物在身体的内部环境中转移（图 2）。 该通道包括整个细菌（进入肠系膜淋巴结）、内毒素/脂蛋白脂肪酶 (LPS)（细菌的细胞壁成分）和其他引起持续局部（肠道）和全身炎症的有害管腔产物。该过程因肠道产生多种促炎性尿毒症毒素，如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和三甲胺-N-氧化物 (2)。这些化合物的积累与血液透析患者的全身炎症、蛋白质消耗和心血管并发症加速有关 (3) .

复合碳水化合物发酵后，厌氧菌在结肠和小肠远端产生短链脂肪酸 (SCFA)。 三种主要化合物是乙酸、丁酸和丙酸。 SCFA 有助于肠道（微生物组和粘膜）和宿主的健康。 它们已被证明具有抗炎、抗癌、抗菌和抗糖尿病的作用。 较低的值和肠道菌群失调会导致各种疾病，例如结肠炎、2 型糖尿病、类风湿病和多发性硬化症。 补充 SCFA 在肠上皮细胞 (5) 和心血管系统 (6) 中发挥抗炎作用。 它们还对自身免疫反应/疾病产生积极影响 (7, 8)。 特别是 SCFA 可增强结肠中调节性 T 细胞的形成，这对调节肠道炎症至关重要 (15)。 还涉及效应 T 细胞，例如 Il-10 (16)。 同样，SCFA 参与控制体重和胰岛素敏感性 (17)、胆固醇合成 (18) 和延缓进行性 CKD。

在维持性血液透析 (MHD) 的患者中，高纤维饮食有利于肠道 SCFA 的形成 (19)，降低了结肠衍生溶质硫酸吲哚酚和可能的硫酸对甲酚 (20) 的血浆水平，并减少了炎症、心血管疾病和 CKD/ESRD 患者的全因死亡率 (21)。 然而，在 ESRD 中，由于高钾血症的风险，富含纤维的饮食的摄入受到限制。 除了频繁的抗生素治疗、磷酸盐结合剂或铁疗法的应用外，还会改变肠道微生物组。

针对 SCFA 的作用提出了以下机制：G 蛋白偶联受体 GPR 41 和 GPR 43（游离脂肪酸受体 FFAR 3 和 2）、GPR 109a、Olfr78、组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制和刺激组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 活性 (22, 23)。

在这项研究中，我们想在 MHD 患者中研究以丙酸钠 (SP) 形式使用 SCFA 治疗是否能调节全身炎症、胰岛素抵抗和肠道尿毒症毒素的积累。 SP 在化学上由一个羧酸部分和一个具有三个碳原子（黑球）、两个氧（红球）和白色氢原子的小烃链组成。

SP 参与短链脂肪酸的大部分作用，包括抑制肠道和肝细胞脂质合成 (24)、降低空腹血糖 (25、26) 和防止饮食引起的肥胖 (27)。 SP 还调节结肠 T-reg 细胞稳态 (28) 并发挥显着的抗炎作用，包括肠上皮细胞和巨噬细胞 (29) 以及中性粒细胞、结肠细胞和结肠培养物 (30)。 它改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎 (31) 和实验性急性肾功能衰竭 (32)。 此外，还记录了抗菌作用 (33, 34)。

接受维持性血液透析的患者将接受食品添加剂丙酸钠，每天摄入 2 x 500 毫克的胶囊 (Propicum)，为期 12 周。 人口统计信息和血液化学将在研究前、给药后 6、12 和 16 周后收集。

该项目将持续一年。 计划的患者组应包括 15 名接受维持性血液透析的患者。