Účinky mastných kyselin s krátkým řetězcem na zánětlivé a metabolické parametry při udržovací hemodialýze (PLAN)

Onemocnění ledvin v konečném stádiu (ESRD) je spojeno s četnými komorbiditami, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, anémie, poruchy minerálů a kostí, podvýživa, chřadnutí těla, ztráta svalové hmoty (sarkopenie), neurologické problémy a infekce vedoucí ke špatnému přežití. Důležitými promotory těchto překážek jsou zvýšená tvorba reaktivních forem kyslíku (ROS), systémový zánět, získaná imunodeficience (9, 10) a narušená homeostáza glukózy a inzulínu (11).

Systémový zánět a oxidační stres u ESRD jsou indukovány aktivací vrozeného imunitního systému zahrnujícího monocyty, makrofágy, granulocyty a buněčné složky (aktivace endoteliálních buněk), jakož i deplecí přirozených regulačních T buněk, což zhoršuje jejich schopnost potlačovat zánět. humorální imunita je podporována deplecí dendritických buněk prezentujících antigen, sníženým poměrem CD44/CD8 T lymfocytů, deplecí naivních a centrálních paměťových T lymfocytů, difuzní B lymfocytární lymfopenií a zhoršenou fagocytární schopností monocytů a PMN (12).

Inzulinová rezistence (IR) se podílí na patogenezi mnoha metabolických a kardiovaskulárních poruch (13) a je důležitým faktorem zrychlené degradace svalových proteinů u ESRD (14). Základními mechanismy IR jsou metabolický zánět, zejména zvýšené hladiny LPS.

V patogenezi uremického syndromu se zdá být významným přispěvatelem změněná střevní funkce. Zatímco normální střevní mikroflóra hraje významnou roli v udržování zdraví a prevenci nemocí, změny jejího složení jsou spojeny s řadou onemocnění, jako je obezita, diabetes 2. typu, kardiovaskulární poruchy a autoimunitní onemocnění. U ESRD vedou metabolické alterace urémie ke kvantitativním a kvalitativním změnám její bakteriální flóry s přemnožením patobiontů (1). V důsledku současného narušení funkce střevní bariéry dochází k translokaci škodlivých luminálních produktů do vnitřního prostředí těla (obr. 2). Pasáž zahrnuje celé bakterie (jdoucí do mezenterických lymfatických uzlin), endotoxiny/lipoproteinlipázu (LPS) (složky buněčné stěny bakterií) a další škodlivé luminální produkty, které vyvolávají přetrvávající lokální (střevní) a systémový zánět. Proces je zesílen střevní tvorba několika prozánětlivých uremických toxinů, jako je indoxylsulfát, p-kresylsulfát a trimethyamin-N-oxid (2). Akumulace těchto sloučenin koreluje se systémovým zánětem, plýtváním proteinů a zrychlenými kardiovaskulárními komplikacemi u hemodialyzovaných pacientů (3) .

Mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA) jsou produkovány v tlustém střevě a distálním tenkém střevě anaerobními bakteriemi po fermentaci komplexních sacharidů. 3 hlavní sloučeniny jsou kyselina octová, máselná a propionová. SCFA přispívají ke zdraví střeva (mikrobiomu a sliznice) a hostitele. Bylo prokázáno, že mají protizánětlivé, protirakovinné, antibakteriální a antidiabetické účinky. Nižší hodnoty a dysbiotické střevo přispívají k různým onemocněním, jako je kolitida, diabetes 2. typu, revmatoidní onemocnění a roztroušená skleróza. Suplementace SCFA působí protizánětlivě jak ve střevních epiteliálních buňkách (5), tak v kardiovaskulárním systému (6). Pozitivně ovlivňují také autoimunitní reakce/onemocnění (7, 8). SCFA zejména zvyšuje tvorbu regulačních T buněk v tlustém střevě, které jsou kritické pro regulaci střevního zánětu (15). Rovněž jsou implikovány efektorové T buňky, jako je 11-10 (16). Podobně se SCFA podílejí na kontrole tělesné hmotnosti a citlivosti na inzulín (17), syntéze cholesterolu (18) a retardaci progresivního CKD.

U pacientů na udržovací hemodialýze (MHD) dieta s vysokým obsahem vlákniny, která podporuje tvorbu SCFA ve střevě (19), snížila plazmatické hladiny indoxylsulfátů odvozených z tlustého střeva a možná i p-kresolsulfátu (20) a snížila zánět , kardiovaskulární onemocnění a mortalita ze všech příčin u pacientů s CKD/ESRD (21). Při ESRD je však konzumace stravy bohaté na vlákninu omezená kvůli riziku hyperkaliémie. Navíc častá antibiotická terapie, aplikace vazačů fosfátů nebo terapie železem mění střevní mikrobiom.

Pro působení SCFA byly navrženy následující mechanismy: receptory spřažené s G-proteinem GPR 41 a GPR 43 (receptory volných mastných kyselin FFAR 3 a 2 ), GPR 109a, Olfr78 , inhibice histonových deacetyláz (HDAC) a stimulace aktivity histonacetyltransferázy (HAT) (22, 23).

V této studii chceme u pacientů s MHD prozkoumat, zda léčba SCFA ve formě propionátu sodného (SP) moduluje systémový zánět, inzulínovou rezistenci a akumulaci střevních uremických toxinů. SP je chemicky složen ze skupiny karboxylové kyseliny a malého uhlovodíkového řetězce se třemi atomy uhlíku (černé kuličky), dvěma atomy kyslíku (červené kuličky) a bílými atomy vodíku.

SP se podílí na většině účinků mastných kyselin s krátkým řetězcem, včetně inhibice syntézy lipidů ve střevech a hepatocytech (24), snížení glykémie nalačno (25, 26) a ochrany proti obezitě vyvolané dietou (27). SP také reguluje homeostázu T-reg buněk tlustého střeva (28) a vykazuje výrazné protizánětlivé účinky včetně střevních epiteliálních buněk a makrofágů (29) a také v neutrofilech, buňkách tlustého střeva a kulturách tlustého střeva (30). Zlepšila experimentální autoimunitní encefalomyelitidu (31) a experimentální akutní selhání ledvin (32). Kromě toho byly zdokumentovány antibakteriální účinky (33, 34).

Pacienti na udržovací hemodialýze budou dostávat potravinové aditivum propionát sodný v denní dávce 2 x 500 mg ve formě kapslí (Propicum) po dobu 12 týdnů. Demografické informace a biochemie krve budou shromážděny před studií, po 6, 12 a 16 týdnech podávání léku.

Projekt potrvá jeden rok. Plánovaná skupina pacientů by měla tvořit 15 pacientů na udržovací hemodialýze.