Effekter av kortkedjiga fettsyror på inflammatoriska och metaboliska parametrar vid underhållshemodialys (PLAN)

Njursjukdom i slutstadiet (ESRD) är associerad med flera komorbiditeter såsom hjärt-kärlsjukdomar, anemi, mineral- och skelettrubbningar, undernäring, kroppsförlust, muskelförlust (sarkopeni), neurologiska problem och infektioner som leder till dålig överlevnad. Viktiga promotorer för dessa hinder är ökad generering av reaktiva syrearter (ROS), systemisk inflammation, förvärvad immunbrist (9, 10) och en försämrad glukos- och insulinhomeostas (11).

Systemisk inflammation och oxidativ stress i ESRD induceras av aktivering av det medfödda immunsystemet som involverar monocyter, makrofager, granulocyter och cellulära beståndsdelar (endotelcellsaktivering) samt utarmning av naturliga regulatoriska T-celler som försämrar deras förmåga att undertrycka inflammation. humoral immunitet gynnas av utarmning av antigenpresenterande dendritiska celler, ett sänkt CD44/CD8-T-cellförhållande, utarmning av naiva och centrala minnes-T-celler, diffus B-cellslymfopeni och en försämrad fagocytisk förmåga hos monocyter och PMN (12).

Insulinresistens (IR) deltar i patogenesen av flera metabola och kardiovaskulära störningar (13) och är en viktig faktor för den accelererade muskelproteinnedbrytningen vid ESRD (14). Underliggande mekanismer för IR är den metaboliska inflammationen, särskilt förhöjda LPS-nivåer.

I patogenesen av uremiskt syndrom verkar den förändrade tarmfunktionen vara en viktig bidragande orsak. Medan den normala tarmmikrobiotan spelar en framträdande roll i upprätthållandet av hälsa och förebyggande av sjukdomar, är förändringar i dess sammansättning associerade med många sjukdomar som fetma, typ 2-diabetes, hjärt-kärlrubbningar och autoimmuna sjukdomar. I ESRD resulterar metabola förändringar av uremi i kvantitativa och kvalitativa förändringar av dess bakterieflora med en överväxt av patobionter (1). På grund av samtidig störning av tarmbarriärfunktionen translokeras skadliga luminala produkter i kroppens inre miljö (Fig.2). Passagen inkluderar hela bakterier (som går in i mesenteriska lymfkörtlar), endotoxiner/lipoproteinlipas (LPS) (cellväggskomponenter i bakterierna) och andra skadliga luminala produkter som inducerar en ihållande lokal (tarm) och systemisk inflammation. Processen intensifieras av tarmgenerering av flera pro-inflammatoriska uremiska toxiner såsom indoxylsulfat, p-kresylsulfat och trimetyamin-N-oxid (2). Ackumuleringen av dessa föreningar korrelerar med systemisk inflammation, proteinförlust och accelererade kardiovaskulära komplikationer hos hemodialyspatienter (3) .

Kortkedjiga fettsyror (SCFA) produceras i tjocktarmen och distala tunntarmen av anaeroba bakterier efter fermentering av komplexa kolhydrater. De tre huvudföreningarna är ättiksyra, smörsyra och propionsyra. SCFA bidrar till hälsan hos tarmen (mikrobiom och slemhinna) och värden. De har visat sig ha antiinflammatoriska, anticancer-, antibakteriella och antidiabetiska effekter. Lägre värden och en dysbiotisk tarm bidrar till olika sjukdomar såsom kolit, typ 2-diabetes, reumatoid sjukdom och multipel skleros. Tillskott av SCFA utövar antiinflammatoriska effekter både i tarmepitelceller (5) och i det kardiovaskulära systemet (6). De påverkar också positivt autoimmuna reaktioner/sjukdomar (7, 8). Speciellt ökar SCFA bildandet av regulatoriska T-celler i tjocktarmen som är avgörande för att reglera tarminflammation (15). Även effektor-T-celler såsom Il-10 är inblandade (16). Likaså är SCFA involverade i kontrollen av kroppsvikt och insulinkänslighet (17), kolesterolsyntes (18) och retardation av progressiv CKD.

Hos patienter på underhållshemodialys (MHD) sänkte en diet med ett högt fiberinnehåll, som gynnar SCFA-bildningen i tarmen (19), plasmanivåerna av de kolon-härledda lösta ämnena indoxylsulfat och möjligen p-kresolsulfat (20) och minskade inflammation , kardiovaskulära sjukdomar och dödlighet av alla orsaker hos CKD/ESRD-patienter (21). Men i ESRD är konsumtionen av en fiberrik kost begränsad på grund av risken för hyperpotassemi. Utöver den frekventa antibiotikabehandlingen, applicering av fosfatbindemedel eller järnterapi förändrar tarmmikrobiomet.

Följande mekanismer har föreslagits för SCFA:s verkan: de G-proteinkopplade receptorerna GPR 41 och GPR 43 (de fria fettsyrareceptorerna FFAR 3 och 2), GPR 109a, Olfr78, hämningen av histondeacetylaser (HDAC) och stimulering av histonacetyltransferas (HAT) aktivitet (22, 23).

I denna studie vill vi undersöka hos MHD-patienter om en behandling med SCFA i form av natriumpropionat (SP) modulerar systemisk inflammation, insulinresistens och ackumulering av intestinala uremiska toxiner. SP är kemiskt sammansatt av en karboxylsyradel och en liten kolvätekedja med tre kolatomer (svarta kulor), två syre (röda kulor) och de vita väteatomerna.

SP är involverad i de flesta effekterna av de kortkedjiga fettsyrorna inklusive hämning av intestinal och hepatocytlipidsyntes (24), sänkning av fasteglykemi (25, 26) och skydd mot dietinducerad fetma (27). SP reglerar också kolon T-reg-cellhomeostas (28) och utövar markanta antiinflammatoriska effekter inklusive tarmepitelceller och makrofager (29) såväl som i neutrofiler, kolonceller och kolonkulturer (30). Det förbättrade experimentell autoimmun encefalomyelit (31) och experimentell akut njursvikt (32). Dessutom dokumenterades antibakteriella effekter (33, 34).

Patienterna under underhållshemodialys kommer att få livsmedelstillsatsen natriumpropionat med ett dagligt intag på 2 x 500 mg i form av kapslar (Propicum) under 12 veckor. Den demografiska informationen och blodkemin kommer att samlas in före studien, efter 6, 12 och 16 veckors läkemedelsadministrering.

Projektet kommer att pågå i ett år. Den planerade patientgruppen bör bestå av 15 patienter i underhållshemodialys.