Efectos de los ácidos grasos de cadena corta sobre parámetros inflamatorios y metabólicos en hemodiálisis de mantenimiento (PLAN)

La enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) se asocia con múltiples comorbilidades, como enfermedad cardiovascular, anemia, trastornos minerales y óseos, desnutrición, desgaste corporal, pérdida de masa muscular (sarcopenia), problemas neurológicos e infecciones que dan como resultado una supervivencia deficiente. Promotores importantes de estos obstáculos son la generación mejorada de especies reactivas de oxígeno (ROS), la inflamación sistémica, la inmunodeficiencia adquirida (9, 10) y una homeostasis alterada de la glucosa y la insulina (11).

La inflamación sistémica y el estrés oxidativo en la ESRD son inducidos por la activación del sistema inmunológico innato que involucra monocitos, macrófagos, granulocitos y constituyentes celulares (activación de células endoteliales), así como por el agotamiento de las células T reguladoras naturales que deterioran su capacidad para suprimir la inflamación. La reducción concomitante La inmunidad humoral se ve favorecida por el agotamiento de las células dendríticas presentadoras de antígenos, una proporción reducida de células T CD44/CD8, agotamiento de las células T de memoria centrales y vírgenes, linfopenia difusa de células B y una capacidad fagocítica alterada de monocitos y PMN (12).

La resistencia a la insulina (RI) participa en la patogenia de múltiples trastornos metabólicos y cardiovasculares (13) y es un factor importante de la degradación acelerada de proteínas musculares en la ESRD (14). Los mecanismos subyacentes de la IR son la inflamación metabólica, en particular los niveles elevados de LPS.

En la patogenia del síndrome urémico, la función intestinal alterada parece ser un contribuyente importante. Si bien la microbiota intestinal normal desempeña un papel destacado en el mantenimiento de la salud y la prevención de enfermedades, los cambios en su composición se asocian con numerosas enfermedades como la obesidad, la diabetes tipo 2, los trastornos cardiovasculares y las enfermedades autoinmunes. En la ESRD, las alteraciones metabólicas de la uremia dan como resultado cambios cuantitativos y cualitativos de su flora bacteriana con un crecimiento excesivo de patobiontes (1). Debido a la alteración concomitante de la función de barrera intestinal, los productos luminales nocivos se translocan en el medio interno del cuerpo (Fig. 2). El paso incluye bacterias enteras (que van a los ganglios linfáticos mesentéricos), endotoxinas/lipoproteinlipasa (LPS) (componentes de la pared celular de las bacterias) y otros productos luminales nocivos que inducen una inflamación local (intestino) y sistémica persistente. El proceso se intensifica por la generación intestinal de varias toxinas urémicas proinflamatorias como el sulfato de indoxilo, el sulfato de p-cresil y el N-óxido de trimetilamina (2). La acumulación de estos compuestos se correlaciona con la inflamación sistémica, el desgaste de proteínas y las complicaciones cardiovasculares aceleradas en pacientes en hemodiálisis (3) .

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son producidos en el colon y en la parte distal del intestino delgado por bacterias anaerobias después de la fermentación de carbohidratos complejos. Los 3 compuestos principales son el ácido acético, los ácidos butírico y propiónico. Los SCFA contribuyen a la salud del intestino (microbioma y mucosa) y del huésped. Se ha demostrado que ejercen efectos antiinflamatorios, anticancerígenos, antibacterianos y antidiabéticos. Los valores más bajos y un intestino disbiótico contribuyen a varias enfermedades como la colitis, la diabetes tipo 2, la enfermedad reumatoide y la esclerosis múltiple. La suplementación con SCFA ejerce acciones antiinflamatorias tanto en las células epiteliales intestinales (5) como en el sistema cardiovascular (6). También influyen positivamente en las reacciones/enfermedades autoinmunes (7, 8). En particular, SCFA mejora la formación de células T reguladoras en el colon, que son fundamentales para regular la inflamación intestinal (15). También están implicadas las células T efectoras como Il-10 (16). Asimismo, los SCFA están implicados en el control del peso corporal y la sensibilidad a la insulina (17), la síntesis de colesterol (18) y el retraso de la ERC progresiva.

En pacientes en hemodiálisis de mantenimiento (MHD), una dieta con alto contenido de fibra, que favorece la formación de AGCC intestinales (19), redujo los niveles plasmáticos de los solutos derivados del colon indoxilsulfato y posiblemente p-cresol sulfato (20) y redujo la inflamación. , enfermedades cardiovasculares y mortalidad por todas las causas en pacientes con ERC/ESRD (21). Sin embargo, en la ESRD el consumo de una dieta rica en fibra está limitado debido al riesgo de hiperpotasemia. Además, la frecuente terapia con antibióticos, la aplicación de quelantes de fósforo o la terapia con hierro alteran el microbioma intestinal.

Se han propuesto los siguientes mecanismos para las acciones de SCFA: los receptores acoplados a proteína G GPR 41 y GPR 43 (los receptores de ácidos grasos libres FFAR 3 y 2 ), GPR 109a, Olfr78 , la inhibición de histona desacetilasas (HDAC) y estimulación de la actividad histona acetiltransferasa (HAT) (22, 23).

En este estudio queremos investigar en pacientes con MHD si un tratamiento con SCFA en forma de propionato de sodio (SP) modula la inflamación sistémica, la resistencia a la insulina y la acumulación de toxinas urémicas intestinales. SP está compuesto químicamente por un resto de ácido carboxílico y una pequeña cadena de hidrocarburo con tres átomos de carbono (bolas negras), dos de oxígeno (bolas rojas) y los átomos blancos de hidrógeno.

SP está involucrado en la mayoría de los efectos de los ácidos grasos de cadena corta, incluida la inhibición de la síntesis de lípidos intestinales y de hepatocitos (24), la reducción de la glucemia en ayunas (25, 26) y la protección contra la obesidad inducida por la dieta (27). SP también regula la homeostasis de las células T-reg colónicas (28) y ejerce marcadas acciones antiinflamatorias que incluyen células epiteliales intestinales y macrófagos (29), así como en neutrófilos, células de colon y cultivos de colon (30). Mejoró la encefalomielitis autoinmune experimental (31) y la insuficiencia renal aguda experimental (32). Además, se documentaron efectos antibacterianos (33, 34).

Los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento recibirán el aditivo alimentario propionato de sodio con una toma diaria de 2 x 500 mg en forma de cápsulas (Propicum) durante 12 semanas. La información demográfica y la química sanguínea se recolectarán antes del estudio, después de 6, 12 y 16 semanas de administración del fármaco.

El proyecto tendrá una duración de un año. El grupo de pacientes planificado debe comprender 15 pacientes en hemodiálisis de mantenimiento.