Auswirkungen kurzkettiger Fettsäuren auf Entzündungs- und Stoffwechselparameter bei der Erhaltungs-Hämodialyse (PLAN)

Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) sind mit zahlreichen Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Anämie, Mineral- und Knochenerkrankungen, Unterernährung, Körperschwund, Muskelschwund (Sarkopenie), neurologischen Problemen und Infektionen verbunden, die zu einem schlechten Überleben führen. Wichtige Promotoren dieser Hindernisse sind die verstärkte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), systemische Entzündung, erworbene Immunschwäche (9, 10) und eine gestörte Glukose- und Insulinhomöostase (11).

Systemische Entzündungen und oxidativer Stress bei ESRD werden durch die Aktivierung des angeborenen Immunsystems unter Beteiligung von Monozyten, Makrophagen, Granulozyten und Zellbestandteilen (Aktivierung von Endothelzellen) sowie durch die Erschöpfung natürlicher regulatorischer T-Zellen, die ihre Fähigkeit zur Unterdrückung von Entzündungen beeinträchtigen, induziert Die humorale Immunität wird begünstigt durch die Depletion antigenpräsentierender dendritischer Zellen, ein erniedrigtes CD44/CD8-T-Zellverhältnis, Depletion naiver und zentraler Gedächtnis-T-Zellen, diffuse B-Zell-Lymphopenie und eine beeinträchtigte Phagozytosefähigkeit von Monozyten und PMNs (12).

Die Insulinresistenz (IR) ist an der Pathogenese mehrerer metabolischer und kardiovaskulärer Störungen beteiligt (13) und ist ein wichtiger Faktor des beschleunigten Muskelproteinabbaus bei ESRD (14). Zugrunde liegende Mechanismen der IR sind die metabolische Entzündung, insbesondere erhöhte LPS-Spiegel.

Bei der Pathogenese des urämischen Syndroms scheint die veränderte Darmfunktion eine wichtige Rolle zu spielen. Während die normale Darmmikrobiota eine herausragende Rolle bei der Erhaltung der Gesundheit und der Krankheitsprävention spielt, werden Veränderungen ihrer Zusammensetzung mit zahlreichen Krankheiten wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Störungen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei ESRD führen metabolische Veränderungen der Urämie zu quantitativen und qualitativen Veränderungen ihrer Bakterienflora mit einem übermäßigen Wachstum von Pathobionten (1). Durch die gleichzeitige Störung der intestinalen Barrierefunktion werden schädliche Luminalprodukte in das körpereigene Milieu verlagert (Abb.2). Die Passage umfasst ganze Bakterien (die in mesenteriale Lymphknoten gelangen), Endotoxine/Lipoproteinlipase (LPS) (Zellwandbestandteile der Bakterien) und andere schädliche Luminalprodukte, die eine anhaltende lokale (Darm) und systemische Entzündung induzieren. Der Prozess wird durch die verstärkt intestinale Bildung mehrerer entzündungsfördernder urämischer Toxine wie Indoxylsulfat, p-Kresylsulfat und Trimethyamin-N-oxid (2). Die Akkumulation dieser Verbindungen korreliert mit systemischer Entzündung, Proteinverschwendung und beschleunigten kardiovaskulären Komplikationen bei Hämodialysepatienten (3) .

Kurzkettige Fettsäuren (SCFA) werden im Dickdarm und im distalen Dünndarm von anaeroben Bakterien nach der Fermentation komplexer Kohlenhydrate produziert. Die 3 Hauptverbindungen sind Essigsäure, Buttersäure und Propionsäure. SCFA tragen zur Gesundheit des Darms (Mikrobiom und Schleimhaut) und des Wirts bei. Es wurde gezeigt, dass sie entzündungshemmende, krebshemmende, antibakterielle und antidiabetische Wirkungen ausüben. Niedrigere Werte und ein dysbiotischer Darm tragen zu verschiedenen Krankheiten wie Colitis, Typ-2-Diabetes, rheumatoiden Erkrankungen und Multipler Sklerose bei. Die Supplementierung von SCFA übt entzündungshemmende Wirkungen sowohl in Darmepithelzellen (5) als auch im kardiovaskulären System (6) aus. Auch Autoimmunreaktionen/Erkrankungen werden positiv beeinflusst (7, 8). Insbesondere fördert SCFA die Bildung von regulatorischen T-Zellen im Dickdarm, die für die Regulierung von Darmentzündungen entscheidend sind (15). Auch Effektor-T-Zellen wie Il-10 sind beteiligt (16). Ebenso sind SCFA an der Kontrolle des Körpergewichts und der Insulinsensitivität (17), der Cholesterinsynthese (18) und der Verzögerung der fortschreitenden CKD beteiligt.

Bei Patienten unter Erhaltungs-Hämodialyse (MHD) senkte eine Ernährung mit hohem Ballaststoffgehalt, die die intestinale SCFA-Bildung begünstigt (19), die Plasmaspiegel der aus dem Dickdarm stammenden gelösten Stoffe Indoxylsulfat und möglicherweise p-Cresolsulfat (20) und verringerte die Entzündung , Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Gesamtmortalität bei CKD/ESRD-Patienten (21). Bei ESRD ist der Verzehr einer ballaststoffreichen Ernährung jedoch aufgrund des Risikos einer Hyperkaliämie begrenzt. Auch die häufige Antibiotikatherapie, die Gabe von Phosphatbindern oder eine Eisentherapie verändert das Darmmikrobiom.

Die folgenden Mechanismen wurden für die Wirkungen von SCFA vorgeschlagen: die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren GPR 41 und GPR 43 (die freien Fettsäurerezeptoren FFAR 3 und 2), GPR 109a, Olfr78, die Hemmung von Histon-Deacetylasen (HDAC) und Stimulation der Histonacetyltransferase (HAT)-Aktivität (22, 23).

In dieser Studie wollen wir bei MHD-Patienten untersuchen, ob eine Behandlung mit SCFA in Form von Natriumpropionat (SP) die systemische Entzündung, Insulinresistenz und Akkumulation intestinaler urämischer Toxine moduliert. SP besteht chemisch aus einer Carbonsäureeinheit und einer kleinen Kohlenwasserstoffkette mit drei Kohlenstoffatomen (schwarze Kugeln), zwei Sauerstoffatomen (rote Kugeln) und den weißen Wasserstoffatomen.

SP ist an den meisten Wirkungen der kurzkettigen Fettsäuren beteiligt, einschließlich der Hemmung der Darm- und Hepatozyten-Lipidsynthese (24), der Senkung des Nüchternblutzuckers (25, 26) und dem Schutz vor ernährungsbedingter Fettleibigkeit (27). SP reguliert auch die Homöostase von T-reg-Zellen im Dickdarm (28) und übt ausgeprägte entzündungshemmende Wirkungen aus, einschließlich intestinaler Epithelzellen und Makrophagen (29) sowie in Neutrophilen, Dickdarmzellen und Dickdarmkulturen (30). Es verbesserte experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (31) und experimentelles akutes Nierenversagen (32). Darüber hinaus wurden antibakterielle Wirkungen dokumentiert (33, 34).

Die Patienten unter Erhaltungs-Hämodialyse erhalten den Lebensmittelzusatzstoff Natriumpropionat mit einer täglichen Einnahme von 2 x 500 mg in Form von Kapseln (Propicum) für 12 Wochen. Die demografischen Informationen und die Blutchemie werden vor der Studie nach 6, 12 und 16 Wochen der Arzneimittelverabreichung erhoben.

Das Projekt dauert ein Jahr. Die geplante Patientengruppe sollte 15 Patienten mit Erhaltungs-Hämodialyse umfassen.