Wpływ krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych na parametry zapalne i metaboliczne podczas hemodializy podtrzymującej (PLAN)

Schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) wiąże się z wieloma chorobami współistniejącymi, takimi jak choroby układu krążenia, niedokrwistość, zaburzenia mineralne i kostne, niedożywienie, wyniszczenie organizmu, utrata mięśni (sarkopenia), problemy neurologiczne i infekcje skutkujące słabym przeżyciem. Ważnymi promotorami tych przeszkód są zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), ogólnoustrojowy stan zapalny, nabyty niedobór odporności (9, 10) oraz zaburzona homeostaza glukozy i insuliny (11).

Ogólnoustrojowe zapalenie i stres oksydacyjny w ESRD są indukowane przez aktywację wrodzonego układu odpornościowego obejmującego monocyty, makrofagi, granulocyty i składniki komórkowe (aktywacja komórek śródbłonka), jak również zmniejszenie liczby naturalnych regulatorowych limfocytów T, co upośledza ich zdolność do tłumienia stanu zapalnego. Odporności humoralnej sprzyja zmniejszenie liczby komórek dendrytycznych prezentujących antygen, obniżony stosunek limfocytów T CD44/CD8, zmniejszenie liczby naiwnych i centralnych limfocytów T pamięci, rozlana limfopenia limfocytów B oraz upośledzona zdolność fagocytarna monocytów i PMN (12).

Insulinooporność (IR) uczestniczy w patogenezie wielu zaburzeń metabolicznych i sercowo-naczyniowych (13) oraz jest ważnym czynnikiem przyspieszonej degradacji białek mięśniowych w ESRD (14). Podstawowymi mechanizmami IR są metaboliczne stany zapalne, w szczególności podwyższone poziomy LPS.

W patogenezie zespołu mocznicowego istotną rolę odgrywa zmieniona czynność jelit. Podczas gdy normalna mikroflora jelitowa odgrywa znaczącą rolę w utrzymaniu zdrowia i zapobieganiu chorobom, zmiany jej składu są związane z licznymi chorobami, takimi jak otyłość, cukrzyca typu 2, zaburzenia sercowo-naczyniowe i choroby autoimmunologiczne. W ESRD zmiany metaboliczne mocznicy skutkują ilościowymi i jakościowymi zmianami jej flory bakteryjnej z przerostem patobiontów (1). Na skutek równoczesnego naruszenia funkcji bariery jelitowej, szkodliwe produkty światła jelita przemieszczają się do środowiska wewnętrznego organizmu (ryc. 2). W pasażu biorą udział całe bakterie (dostając się do węzłów chłonnych krezki), endotoksyny/lipaza lipoproteinowa (LPS) (składniki ściany komórkowej bakterii) oraz inne szkodliwe produkty światła, które indukują przetrwały miejscowy (jelitowy) i ogólnoustrojowy stan zapalny. wytwarzanie w jelitach kilku prozapalnych toksyn mocznicowych, takich jak siarczan indoksylu, siarczan p-krezylu i N-tlenek trimetyaminy (2). Nagromadzenie tych związków koreluje z ogólnoustrojowym stanem zapalnym, utratą białka i przyspieszonymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi u pacjentów hemodializowanych (3) .

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) są wytwarzane w okrężnicy i dystalnej części jelita cienkiego przez bakterie beztlenowe w wyniku fermentacji węglowodanów złożonych. Trzy główne związki to kwas octowy, masłowy i propionowy. SCFA przyczyniają się do zdrowia jelit (mikrobiomu i błony śluzowej) oraz gospodarza. Wykazano, że wykazują działanie przeciwzapalne, przeciwnowotworowe, przeciwbakteryjne i przeciwcukrzycowe. Niższe wartości i dysbiotyczne jelita przyczyniają się do różnych chorób, takich jak zapalenie jelita grubego, cukrzyca typu 2, choroba reumatoidalna i stwardnienie rozsiane. Suplementacja SCFA wywiera działanie przeciwzapalne zarówno na komórki nabłonka jelit (5), jak i na układ sercowo-naczyniowy (6). Korzystnie wpływają również na reakcje autoimmunologiczne/choroby (7, 8). W szczególności SCFA wzmaga tworzenie regulatorowych komórek T w okrężnicy, które są krytyczne dla regulacji zapalenia jelit (15). Zaangażowane są również efektorowe komórki T, takie jak IL-10 (16). Podobnie SCFA biorą udział w kontroli masy ciała i wrażliwości na insulinę (17), syntezie cholesterolu (18) i opóźnianiu postępującej CKD.

U pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej (MHD) dieta o wysokiej zawartości błonnika, która sprzyja tworzeniu się SCFA w jelitach (19), obniżyła poziom w osoczu substancji rozpuszczonych siarczanu indoksylu i prawdopodobnie siarczanu p-krezolu w okrężnicy (20) i zmniejszyła stan zapalny , choroby sercowo-naczyniowe i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z CKD/ESRD (21). Jednak w ESRD spożycie diety bogatej w błonnik jest ograniczone ze względu na ryzyko hiperpotasemii. Ponadto częsta antybiotykoterapia, stosowanie środków wiążących fosforany lub żelazo zmienia mikrobiom jelitowy.

Zaproponowano następujące mechanizmy działania SCFA: sprzężone z białkiem G receptory GPR 41 i GPR 43 (receptory wolnych kwasów tłuszczowych FFAR 3 i 2 ), GPR 109a, Olfr78 , hamowanie deacetylazy histonowej (HDAC) i stymulacja aktywności acetylotransferazy histonowej (HAT) (22, 23).

W tym badaniu chcemy zbadać u pacjentów z MHD, czy leczenie SCFA w postaci propionianu sodu (SP) moduluje ogólnoustrojowy stan zapalny, insulinooporność i gromadzenie się jelitowych toksyn mocznicowych. SP składa się chemicznie z ugrupowania kwasu karboksylowego i małego łańcucha węglowodorowego z trzema atomami węgla (czarne kulki), dwoma atomami tlenu (czerwone kulki) i białymi atomami wodoru.

SP bierze udział w większości efektów krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, w tym w hamowaniu syntezy lipidów w jelitach i hepatocytach (24), obniżaniu glikemii na czczo (25, 26) i ochronie przed otyłością wywołaną dietą (27). SP reguluje również homeostazę komórek T-reg okrężnicy (28) i wywiera wyraźne działanie przeciwzapalne, w tym na komórki nabłonka jelit i makrofagi (29), jak również na neutrofile, komórki okrężnicy i kultury okrężnicy (30). Poprawiło eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (31) i eksperymentalną ostrą niewydolność nerek (32). Ponadto udokumentowano działanie przeciwbakteryjne (33, 34).

Pacjenci poddawani hemodializie podtrzymującej będą otrzymywać dodatek do żywności propionian sodu w dziennej porcji 2 x 500 mg w postaci kapsułek (Propicum) przez 12 tygodni. Dane demograficzne i biochemiczne krwi zostaną zebrane przed badaniem, po 6, 12 i 16 tygodniach podawania leku.

Projekt potrwa rok. Planowana grupa pacjentów powinna liczyć 15 pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej.