만성 재발성 피부사상균증에서 재발을 예방하는 이소트레티노인 (ISORD)

지난 몇 년 동안 피부사상균 감염의 주요 관심사는 재발성 감염의 발생이었습니다. 이것은 환자들이 표준 약물, 즉 테르비나핀, 그리세오풀빈, 심지어 이트라코나졸과 같은 아졸을 적절한 용량으로 치료하고 있음에도 불구하고 말입니다. 세계는 전례 없는 규모의 반복적이고 만성적인 피부사상균 감염의 위협을 경험하고 있습니다. 이러한 경우는 외래에서 매일 볼 수 있는 사례의 큰 부분을 차지하고 있습니다. 설상가상으로, '만성 피부 사상균증'과 같은 임의의 정의가 존재하지만 '만성', '재발성' 또는 '저항성' 백선 감염이라는 용어에 대한 표준 정의는 아직 없습니다. 치료를 받았음에도 불구하고 재발 유무에 관계없이 6개월 이상 1년 이상 질병을 앓은 경우"로 정의하고, 재발성 피부사상균증은 치료 완료 후 몇 주 이내에 피부사상균 감염이 재발하는 것으로 정의하고 있다.

피부사상균증에서 면역 패턴의 변경 피부사상균 감염에 대한 항체(IgM, IgG, IgA 및 IgE)의 발달은 만성 진균 감염 환자에서 가장 높은 항체 수준을 찾을 수 있기 때문에 진균 감염 제거에 실질적으로 기여하지 않는 것으로 보입니다. 인간 지원자를 대상으로 한 Jones의 연구에 따르면 세포 매개 면역은 피부사상균 감염의 주요 면역 방어 메커니즘입니다. T. Mentagrophytes에 감염된 건강한 지원자는 세포 매개 면역을 발달시켜 균학적 치료를 일으켰습니다. 이것은 트리코피틴 피부 시험으로 판단할 때 T 세포 매개 DTH로 인한 심한 염증과 관련이 있습니다. 보호 면역학적 기억은 재접종 시 T. mentagrophytes의 제거와 지속적인 트리코피틴 검사 양성으로 나타났습니다. 아토피 환자의 손상된 세포 매개 면역은 또한 T rubrum 감염에 대한 감수성이 증가하는 기본 메커니즘으로 여겨집니다. 알레르기성 기관지 천식 또는 알레르기성 비염 환자는 높은 즉시형 과민성(높은 IgE 수치) 및 트리코피틴에 대한 DTH가 낮거나 약해지는 것과 관련된 만성 또는 재발성 진균 감염이 자주 발생합니다.

Greenet al. T 세포 매개 면역이 부족한 무흉선 쥐는 유전적으로 일치하는 정상 대조군 쥐와 달리 T. mentagrophytes 감염을 제거할 수 없음을 보여주었습니다.

만성 피부사상균증은 피부사상균에 대한 세포성 면역 저하와 관련이 있습니다. 선택적 항원 특이적 면역결핍이 이러한 환자의 기저 요인일 수 있으며, 감염성 피부사상균 또는 잔류 진균 요소가 계속 존재하면 숙주에 항원 물질이 넘침으로써 내성 상태를 유도하여 세포 매개 면역의 선택적인 손실을 초래할 수 있습니다. 대안적으로, 곰팡이 요소는 숙주 피부와 상호작용하여 유기체를 제거하기 위한 효과적인 I형 면역 반응이 억제되도록 사이토카인 환경을 변경할 수 있습니다. T rubrum onychomycosis에서 면역 반응을 평가하고 면역 반응성 또는 비반응성이 치료 결과를 예측할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 수행된 연구에서 terbinafine과 위약 정제의 효과에 대한 이중 맹검 비교가 수행되었습니다. 좌측 상완에 피내 주사된 트리코피틴 항원을 사용하여 피부 시험을 수행하였다. 트리코피틴 항원에 대한 피부 반응성은 질병의 만성화가 증가함에 따라 감소하는 것으로 밝혀졌습니다. 질병이 오래 지속된 환자는 질병이 5년 미만인 환자에 비해 트리코피틴 항원에 대한 피부 반응이 없거나 유의하게 둔화되었습니다. 베이스라인에서 반응성이 있었던 환자는 테르비나핀 치료에 대한 반응으로 처음으로 진균학적 음성이 되었고, 피부 반응성의 증가는 음성 진균성으로의 전환과 관련이 있었습니다. 기준선에서 치료를 통해 전환한 피험자는 지속적인 비 전환자보다 전반적으로 더 유리한 결과를 보였습니다. 테르비나핀과 아졸이 곰팡이 요소를 제거하고 세포 면역을 회복시켜 유기체를 박멸하고 감염을 치료한다는 것은 이미 알려져 있습니다. 본 연구에서는 저용량 경구 이소트레티노인이 재발 횟수를 감소시켜 이트라코나졸로 달성한 치료를 유지하는 데 어떤 역할을 하는지, 그리고 이것이 트리코피틴에 대한 피부 반응성의 변화를 일으키는지 여부를 분석할 계획입니다. 실제로 우리가 이소트레티노인이 재발 횟수를 감소시킨다는 것을 관찰한다면, 이소트레티노인이 면역 조절제로 알려져 있다는 점을 감안할 때 이에 대한 면역학적 근거가 있는지 아는 것이 흥미로울 것입니다.

Dermatophytes의 가능한 항진균 저항 메커니즘 생체 내에서 항진균 저항은 환자가 전체 치료 과정을 완료하지 못하는 경우가 많기 때문에 항진균제 오용과도 관련이 있습니다. 따라서, 약물의 부적절한 사용 또는 용량은 질병 인자를 완전히 제거하는 데 실패하여 가장 저항력이 강한 균주의 성장을 촉진하여 치료하기 어려운 진균 감염을 유발할 수 있습니다.

피부사상균의 약물 내성 메커니즘을 다룬 보고서는 거의 없으며 대부분 T. rubrum에 기술되어 있습니다. 특정 약물에 대한 내성은 하나 이상의 메커니즘에 의해 달성될 수 있으며 아마도 특정 상황에서 동시에 활성화될 수 있다는 점은 주목할 만합니다.

피부사상균은 생존을 위한 강력한 대사 기계를 가지고 있지만 숙주가 부과하는 많은 함정을 극복해야 합니다. 따라서, 피부사상균은 염증 및 식균작용의 감소를 유발하는 진균 만난의 면역억제 작용과 같은 숙주 방어를 피할 수 있는 메커니즘을 개발했습니다. 피부사상균 세포벽의 화학적 조성은 세포벽의 화학적 조성 변화, 세포 이형성 및 독성 사이의 기존 상관관계 때문에 병원성에서 중요한 역할을 합니다.

피부사상균에 대한 이소트레티노인의 예상되는 역할 피부사상균을 성공적으로 설치하려면 절지동물의 빠른 발아와 각질층으로의 균사의 침투가 필요합니다. 그렇게 하지 않으면 상피의 지속적인 박리로 인해 제거됩니다. 레티노이드는 표피 성장 및 분화의 조절자 역할을 합니다. 건선에서와 같이 과증식성 상피에서 증식을 정상화하지만; 정상적인 표피에서는 세포 증식을 촉진합니다. 따라서 표피의 증가된 세포 회전율은 성장하는 피부사상균을 제거함으로써 진행 중인 감염의 확산을 중단시킬 수 있습니다. 레티노이드는 또한 비각질화, 이형성 및 점막 유사 상피로 말단 분화를 변경하는 것으로 알려져 있습니다.

또 다른 측면은 레티노산으로 치료된 정상 피부의 변경된 글리코실화 패턴으로, 이는 토노필라멘트 감소, 각질세포 응집성 감소, 투과 장벽 기능 손상 및 경표피 수분 손실 증가와 함께 점막 상피와 유사합니다. 따라서 이것은 과각화 장애에서 레티노이드의 각질 용해 효과를 설명할 수 있으며 만성 및 재발성 피부사상균 감염에서 볼 수 있는 이소트레티노인의 가능한 역할로 추정할 수 있습니다.

일단 자리를 잡으면, 피부사상균은 성장을 위한 영양분을 찾아내야 합니다. 이 과정은 구조 단백질, 세포벽의 침투 효소 및 효소의 유도에 의존하는 과정이며, 다양한 단백질 및 가수분해 효소(예: 뉴클레아제, 리파아제, 비효소)의 분비에 추가됩니다. - 숙주의 필수 영양소 공급 부족에 반응하여 발생하는 특정 프로테아제 및 케라티나아제. 피부사상균은 산성 pH에서 최적의 활성을 가지며 중요한 독성 인자인 비특이적 단백질 분해 효소 및 케라티나제를 억제합니다. 따라서 곰팡이의 성장은 산성인 피부의 pH에 ​​따라 곰팡이에 이상적인 주변 환경을 제공합니다. 높은 경표피 수분 손실 값과 피부의 손상된 장벽 기능은 높은 피부 pH와 상관관계가 있습니다. 레티노이드 요법은 피부 pH를 높여 피부사상균의 성장을 억제하는 것으로 알려져 있습니다.

레티노이드는 일반적으로 체액성 및 세포성 면역을 자극하는 것으로 생각됩니다. 그들은 항체 생산을 강화하고 말초 혈액 T 헬퍼 세포를 자극할 수 있습니다. T 세포 및 자연 살해 세포의 세포 표면 항원은 체외에서 레티노이드 노출 후 증가하는 것으로 보고되었습니다. 한편, 피부사상균은 염증과 식균 작용을 감소시키는 곰팡이 만난의 면역억제 작용과 같은 숙주 반응을 회피할 수 있는 메커니즘을 가지고 있습니다. 레티노이드는 피부사상균의 이러한 면역 억제 효과 중 일부를 중화할 수 있습니다.

마지막으로, 더 자주 박테리아와 관련이 있지만 순수한 진균 생물막은 특히 칸디다와 같은 효모에서 인식되는 개체입니다. 곰팡이 생물막의 개념이 상당한 관심을 받고 확립된 칸디다 감염과 달리 피부사상균 감염의 경우에는 그렇지 않습니다. Burkhart 등에 의해 소개되었지만. 표준 항진균 요법에 반응하지 않는 손발톱 진균증의 한 형태인 피부 진균종을 설명하기 위해 출판된 문헌이 거의 없는 비교적 처녀 영역입니다. 비염증성 면포성 여드름에서 미노사이클린과 이소트레티노인의 일화적 효능은 P 아크네스 생물막을 변경하고 생물막에 존재하는 생물학적 접착제의 생성을 낮추는 효과로 더 쉽게 설명됩니다. 조사관이 여드름 생물막에서 이소트레티노인의 역할을 피부사상균의 역할로 추정할 수 있다면, 새로운 적응증을 위해 오래되었지만 매우 효과적인 약물을 사용하는 것에 대한 엄청난 통찰력을 잠재적으로 이끌어 낼 수 있습니다.

연구 설계:

이는 무작위 오픈 라벨 단일 센터 연구입니다. 포함 및 제외 기준에 따라 재발성 피부사상균증 환자를 모집합니다. 참가자는 4개의 팔로 무작위 배정됩니다(블록 무작위화). 팔 A는 4주 동안 하루에 한 번 테르비나핀 250mg 정제로 치료를 받고, 팔 B는 저용량 이소트레티노인 20mg/일과 함께 하루 한 번 테르비나핀 250mg 정제를 받습니다. , 팔 C는 캡슐 이트라코나졸 200 mg/일을 4주 동안 투여받게 되며, 팔 D는 캡슐 이트라코나졸 200 mg/일을 4주 동안 저용량 이소트레티노인(20 mg/일)과 함께 치료받게 됩니다. 할당 은닉은 SNOSE(Sequential Numbered, Opaque, Sealed Envelopes) 방식으로 이루어집니다. 4주간의 치료 후 팔 B와 D는 후속 5개월 동안 이소트레티노인을 계속 투여받습니다.

방법론 General OPD, Department of Dermatology, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh에 참석하고 포함 및 제외 기준을 충족하는 모든 성인은 환자가 서면 동의서에 서명한 후 본 연구에서 모집할 수 있습니다. 피부, 일반 및 전신 검사를 포함한 완전한 신체 검사가 수행되고 증례 기록 형식(부록 1)에 기록됩니다. 기준선 임상 사진은 모든 환자에 대해 촬영됩니다.