Isotretinoïne bij het voorkomen van recidieven bij chronische terugkerende dermatofytose (ISORD)

De afgelopen jaren was de grootste zorg bij dermatofytische infecties het optreden van terugkerende infecties. Dit ondanks het feit dat de patiënten werden behandeld met de gouden standaardgeneesmiddelen, namelijk terbinafine, griseofulvine en zelfs azolen zoals itraconazol, in adequate doses. De wereld ervaart een dreiging van terugkerende en chronische dermatofytinfecties in een ongekende omvang. Dergelijke gevallen maken een groot deel uit van de dagelijkse gevallen op de polikliniek. Tot overmaat van ramp is er tot nu toe geen standaarddefinitie van de termen 'chronische', 'terugkerende' of 'resistente' tinea-infecties, hoewel er willekeurige definities bestaan, zoals 'chronische dermatofytose' die in lekentermen wordt beschreven als 'patiënten die meer dan 6 maanden tot 1 jaar aan de ziekte hebben geleden, met of zonder recidief, ondanks behandeling", en terugkerende dermatofytose wordt gedefinieerd als het opnieuw optreden van de dermatofyteninfectie binnen enkele weken na voltooiing van de behandeling.

Verandering van het immuunpatroon bij dermatofytose De ontwikkeling van antilichamen (IgM, IgG, IgA en IgE) tegen dermatofyteninfectie lijkt niet substantieel bij te dragen aan de eliminatie van schimmelinfecties, omdat de hoogste niveaus van antilichamen kunnen worden gevonden bij patiënten met chronische schimmelinfecties. Studies door Jones bij menselijke vrijwilligers suggereerden dat celgemedieerde immuniteit het belangrijkste immunologische verdedigingsmechanisme is bij dermatofyteninfectie. Gezonde vrijwilligers die geïnfecteerd waren met T. Mentagrophytes ontwikkelden celgemedieerde immuniteit die resulteerde in mycologische genezing. Dit ging gepaard met intense ontsteking als gevolg van T-cel-gemedieerde DTH, te oordelen naar de trichophytine-huidtest. Een beschermend immunologisch geheugen werd aangetoond door eliminatie van T. mentagrophytes bij herinoculatie en een aanhoudende positieve trichophytinetest. Aangenomen wordt dat verminderde celgemedieerde immuniteit bij atopische personen ook het onderliggende mechanisme is voor een verhoogde vatbaarheid voor T rubrum-infecties. Patiënten met allergisch bronchiaal astma of allergische rhinitis ontwikkelen vaak chronische of terugkerende schimmelinfecties geassocieerd met hoge overgevoeligheid van het directe type (hoge IgE-waarden) en lage of afnemende DTH voor trichophytine.

Groen et al. toonde aan dat athymische ratten zonder T-cel-gemedieerde immuniteit de infectie met T. mentagrophytes niet konden genezen, in tegenstelling tot hun genetisch gematchte euthymische controleratten.

Chronische dermatofytose wordt in verband gebracht met een verminderde celgemedieerde immuniteit tegen dermatofyten. Een selectieve antigeenspecifieke immunodeficiëntie kan de onderliggende factor zijn bij dergelijke patiënten, en de aanhoudende aanwezigheid van infecterende dermatofyten of resterende schimmelelementen kan een tolerante toestand teweegbrengen door de gastheer te overspoelen met antigeen materiaal, wat resulteert in een selectief verlies van celgemedieerde immuniteit. Als alternatief kunnen schimmelelementen een interactie aangaan met de huid van de gastheer om het cytokine-milieu zodanig te veranderen dat effectieve type I immuunresponsen voor het elimineren van organismen worden onderdrukt. In een onderzoek dat werd uitgevoerd om de immuunrespons bij T rubrum onychomycose te evalueren en om te bepalen of immuunreactiviteit of niet-reactiviteit een voorspeller kan zijn van de therapeutische uitkomst, werd een dubbelblinde vergelijking gemaakt van de effecten van terbinafine met placebotabletten. Huidtesten werden uitgevoerd met behulp van trichophytine-antigeen dat intradermaal in de linkerbovenarm werd geïnjecteerd. Gevonden werd dat de huidreactiviteit op trichophytine-antigeen afneemt met toenemende chronische ziekte. Patiënten met een langdurige ziekte vertoonden een afwezige of significant afgestompte huidreactie op trichophytine-antigeen in vergelijking met patiënten die de ziekte minder dan 5 jaar hadden. Patiënten die bij aanvang reactief waren, waren de eersten die mycologisch negatief werden als reactie op behandeling met terbinafine, en toenames in huidreactiviteit waren gerelateerd aan conversie naar negatieve mycologie. Proefpersonen die bij aanvang anergisch waren en na behandeling bekeerden, hadden over het algemeen een gunstiger resultaat dan aanhoudende niet-converteerders. Het is al bekend dat terbinafine en azolen de schimmelelementen elimineren en de cellulaire immuniteit herstellen, wat resulteert in uitroeiing van de organismes en genezing van de infectie. In onze studie zijn we van plan om te analyseren of een lage dosis oraal isotretinoïne een rol speelt bij het behoud van de genezing die door itraconazol wordt bereikt door het aantal recidieven te verminderen en of het leidt tot een verandering van de huidreactiviteit op trichophytine. Als we inderdaad vaststellen dat isotretinoïne inderdaad het aantal recidieven vermindert, zou het interessant zijn om te weten of daar een immunologische basis voor is, aangezien isotretinoïne bekend staat als een immunomodulator.

Waarschijnlijke antischimmelresistentiemechanismen bij dermatofyten In vivo is antischimmelresistentie ook gecorreleerd met misbruik van antischimmelmiddelen, omdat patiënten vaak de volledige behandelingskuur niet afmaken. Aldus draagt ​​het ontoereikende gebruik of de dosering van geneesmiddelen bij tot het niet volledig elimineren van de ziekteverwekker, waardoor de groei van de meest resistente stammen wordt gestimuleerd, wat kan leiden tot moeilijk te behandelen schimmelinfecties.

Slechts enkele rapporten hebben betrekking op het geneesmiddelresistentiemechanisme bij dermatofyten, en de meeste zijn beschreven in T. rubrum. Het is opmerkelijk dat resistentie tegen een bepaald medicijn kan worden bereikt door meer dan één mechanisme en dat ze onder bepaalde omstandigheden waarschijnlijk gelijktijdig worden geactiveerd.

Hoewel dermatofyten krachtige metabole mechanismen hebben om te overleven, moeten ze veel valkuilen overwinnen die door de gastheer zijn opgelegd. Zo hebben dermatofyten mechanismen ontwikkeld die hen in staat stellen de afweer van de gastheer te vermijden, zoals de immunosuppressieve werking van schimmelmannen die ontstekingen en fagocytose verminderen. De chemische samenstelling van de celwand van dermatofyten speelt een belangrijke rol bij pathogeniteit vanwege de bestaande correlatie tussen verandering in de chemische samenstelling van de celwand, celdimorfisme en virulentie.

Waarschijnlijke rol van isotretinoïne tegen dermatofyten Na therapietrouw vereist een succesvolle installatie van dermatofyten een snelle kieming van arthroconidia en penetratie van hyfen in het stratum corneum. Als u dit niet doet, resulteert dit in eliminatie door de continue afschilfering van het epitheel. Retinoïden fungeren als modulatoren van epidermale groei en differentiatie. Hoewel ze de proliferatie normaliseren in hyperproliferatief epitheel zoals bij psoriasis; in normale epidermis bevorderen ze de celproliferatie. Daarom kan een verhoogde celvernieuwing in de epidermis de verspreiding van een aanhoudende infectie stoppen door de groeiende dermatofyt te elimineren. Van retinoïden is ook bekend dat ze de terminale differentiatie naar een niet-keratiniserend, metaplastisch en slijmvliesachtig epitheel veranderen.

Een ander aspect is het gewijzigde glycosyleringspatroon van normale huid behandeld met retinoïnezuur dat lijkt op dat van slijmvliesepitheel met een vermindering van tonofilamenten, verminderde cohesie van corneocyten, verminderde functie van de permeabiliteitsbarrière en verhoogd transepidermaal waterverlies. Dit zou dus het keratolytische effect van retinoïden bij hyperkeratotische aandoeningen kunnen verklaren en zou kunnen worden geëxtrapoleerd naar elke waarschijnlijke rol van isotretinoïne die we zien bij chronische en recidiverende dermatofytinfecties.

Eenmaal gevestigd, moeten de dermatofyten voedingsstoffen zoeken voor groei, een proces dat afhankelijk is van de inductie van structurele eiwitten, permeasen en enzymen van de celwand, naast de afscheiding van een verscheidenheid aan eiwitten en hydrolytische enzymen zoals nucleasen, lipasen, niet -specifieke proteasen en keratinasen die ontstaan ​​als reactie op een tekort aan aanvoer van essentiële voedingsstoffen in de gastheer. Dermatofyten onderdrukken niet-specifieke proteolytische enzymen en keratinasen die een optimale activiteit hebben bij een zure pH en belangrijke virulentiefactoren zijn. Hun groei is dus afhankelijk van de pH van de huid, die zuur is en een ideale omgeving vormt voor de schimmel. Hoge waarden voor transepidermaal waterverlies en verminderde barrièrefunctie van de huid zijn gecorreleerd met een hoge pH van de huid. Het is bekend dat therapie met retinoïden de pH van de huid verhoogt, waardoor mogelijk de groei van dermatofyten wordt geremd.

Over het algemeen wordt aangenomen dat retinoïden de humorale en cellulaire immuniteit stimuleren. Ze kunnen de productie van antilichamen verhogen en T-helpercellen in het perifere bloed stimuleren. Er is gerapporteerd dat celoppervlakantigenen van T-cellen en natural killer-cellen toenemen na blootstelling aan retinoïden in vitro. Aan de andere kant hebben dermatofyten mechanismen waarmee ze de reactie van de gastheer kunnen omzeilen, zoals de immunosuppressieve werking van schimmelmannans die ontsteking en fagocytose verminderen. Retinoïden kunnen sommige van deze immunosuppressieve effecten van de dermatofyt tegengaan.

Tot slot, hoewel vaker geassocieerd met bacteriën, zijn pure schimmelbiofilms een erkende entiteit, vooral in gisten zoals candida. In tegenstelling tot candida-infecties, waar het concept van schimmelbiofims veel aandacht heeft gekregen en is gevestigd, geldt hetzelfde niet voor dermatofytinfecties. Hoewel het werd geïntroduceerd door Burkhart et al. om dermatofytomen, een vorm van onychomycose die ongevoelig is voor standaard antischimmeltherapieën, te verklaren, is het een relatief onontgonnen gebied met nauwelijks gepubliceerde literatuur. De anekdotische werkzaamheid van minocycline en isotretinoïne bij niet-inflammatoire comedonale acne wordt gemakkelijker verklaard door hun effecten op het veranderen van de biofilm van P acnes en het verlagen van de productie van biologische lijm die in de biofilm aanwezig is. Als de onderzoekers de rol van isotretinoïne in de biofilm van P acnes kunnen extrapoleren naar die van dermatofyten, zou dit potentieel kunnen leiden tot geweldige inzichten in het gebruik van een oud maar uiterst effectief medicijn voor een nieuwe indicatie.

Studie opzet:

Dit wordt een gerandomiseerde open-label studie in één centrum. Het gaat om de rekrutering van patiënten met recidiverende huiddermatofytose op basis van in- en exclusiecriteria. De deelnemers worden gerandomiseerd (door blokrandomisatie) in vier armen - arm A wordt behandeld met tablet terbinafine 250 mg eenmaal daags gedurende 4 weken, arm B krijgt tablet terbinafine 250 mg eenmaal daags met een lage dosis isotretinoïne 20 mg/dag arm C krijgt een capsule itraconazol 200 mg/dag gedurende 4 weken, en arm D wordt behandeld met een capsule itraconazol 200 mg/dag gedurende 4 weken samen met een lage dosis isotretinoïne (20 mg/dag). Het verbergen van de toewijzing gebeurt door middel van de opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen (SNOSE)-methode. Na 4 weken behandeling zullen armen B en D isotretinoïne blijven ontvangen gedurende de volgende 5 maanden follow-up.

Methodologie Alle volwassenen die General OPD, Department of Dermatology, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh bijwonen en die voldoen aan de opname- en exclusiecriteria, komen in aanmerking voor rekrutering in de huidige studie nadat patiënten het schriftelijke toestemmingsformulier hebben ondertekend. Er wordt een volledig lichamelijk onderzoek uitgevoerd, inclusief huid-, algemeen en systemisch onderzoek, en vastgelegd in een proformadossier (bijlage 1). Van alle patiënten worden baseline klinische foto's gemaakt.