Isotretinoiini toistumisen ehkäisyssä kroonisessa toistuvassa dermatofytoosissa (ISORD)

Parin viime vuoden aikana suurin huolenaihe dermatofyyttisissä infektioissa on ollut toistuvien infektioiden esiintyminen. Tämä huolimatta siitä, että potilaita hoidetaan kultastandardilääkkeillä, nimittäin terbinafiinilla, griseofulviinilla ja jopa atsoleilla, kuten itrakonatsoli, riittävinä annoksina. Maailma kokee toistuvien ja kroonisten dermatofyyttiinfektioiden uhan, joka on ennennäkemättömän suuri. Tällaiset tapaukset muodostavat suuren osan tapauksista, joita avohoidolla nähdään päivittäin. Asiaa pahentaa vielä se, että termeille "krooninen", "toistuva" tai "resistentti" tinea-infektio ei ole vielä olemassa vakiomääritelmiä, vaikka mielivaltaisia ​​määritelmiä on olemassa, kuten "krooninen dermatofytoosi" on kuvattu maallikoilla "potilailla, jotka ovat kärsineet taudista yli 6 kuukauden - 1 vuoden ajan, uusiutumisen kanssa tai ilman, hoidosta huolimatta", ja toistuva dermatofytoosi määritellään dermatofyyttiinfektion uusiutumiseksi muutaman viikon sisällä hoidon päättymisen jälkeen.

Immuunirakenteen muuttaminen dermatofytoosissa Dermatofyyttiinfektion vasta-aineiden (IgM, IgG, IgA ja IgE) kehittyminen ei näytä olennaisesti edistävän sieni-infektioiden eliminaatiota, koska korkeimmat vasta-ainetasot löytyvät potilaista, joilla on krooninen sieni-infektio. Jonesin tutkimukset vapaaehtoisilla ihmisillä ehdottivat, että soluvälitteinen immuniteetti on tärkein immunologinen puolustusmekanismi dermatofyyttiinfektiossa. Terveet vapaaehtoiset, jotka olivat saaneet T. Mentagrophytes -tartunnan, kehittivät soluvälitteisen immuniteetin, mikä johti mykologiseen paranemiseen. Tämä liittyi voimakkaaseen tulehdukseen, joka johtui T-soluvälitteisestä DTH:sta, päätellen trikofytiinin ihotestistä. Suojaava immunologinen muisti osoitti T. mentagrophytesin eliminoitumisen uudelleensiirrostuksen yhteydessä ja jatkuvalla positiivisella trikofytiinitestillä. Atooppisten henkilöiden heikentyneen soluvälitteisen immuniteetin uskotaan myös olevan taustalla oleva mekanismi lisääntyneelle alttiudelle T rubrum -infektioille. Potilaille, joilla on allerginen keuhkoastma tai allerginen nuha, kehittyy usein kroonisia tai toistuvia sieni-infektioita, jotka liittyvät korkeaan välittömän tyypin yliherkkyyteen (korkeat IgE-tasot) ja alhaiseen tai vähentyvään trichophytiinin DTH:hen.

Green et ai. osoittivat, että kateenkorvausrotat, joilla ei ole T-soluvälitteistä immuniteettia, eivät pystyneet poistamaan T. mentagrophytes -infektiota toisin kuin niiden geneettisesti yhteensopineet eutymiset kontrollirotat.

Krooninen dermatofytoosi liittyy soluvälitteisen immuniteetin heikkenemiseen dermatofyyteille. Selektiivinen antigeenispesifinen immuunipuutos voi olla taustalla tällaisilla potilailla, ja infektoivien dermatofyyttien tai jäljellä olevien sienielementtien jatkuva läsnäolo voi indusoida tolerantin tilan täyttämällä isännän antigeenisellä materiaalilla, mikä johtaa soluvälitteisen immuniteetin selektiiviseen menettämiseen. Vaihtoehtoisesti sienielementit voivat olla vuorovaikutuksessa isännän ihon kanssa sytokiinimiljöö muuttaen siten, että tehokkaat tyypin I immuunivasteet organismien eliminoimiseksi estyvät. Tutkimuksessa, joka tehtiin immuunivasteen arvioimiseksi T rubrum onykomykoosissa ja sen määrittämiseksi, voiko immuunireaktiivisuus tai reagoimattomuus ennustaa terapeuttista lopputulosta, terbinafiinin ja lumetablettien vaikutuksia verrattiin kaksoissokkoutetusti. Ihotestit suoritettiin käyttämällä trikofytiiniantigeenia, joka ruiskutettiin intradermaalisesti vasempaan olkavarteen. Havaittiin, että ihon reaktiivisuus trikofytiiniantigeenille vähenee sairauden kroonisuuden lisääntyessä. Potilailla, joilla oli pitkäaikainen sairaus, ihoreaktio trichophytin antigeenille puuttui tai oli merkittävästi tylstynyt verrattuna potilaisiin, joilla oli sairaus alle 5 vuotta. Potilaat, jotka olivat lähtötilanteessa reaktiivisia, olivat ensimmäisiä, jotka tulivat mykologisesti negatiivisiksi vasteena terbinafiinihoidolle, ja ihon reaktiivisuuden lisääntyminen liittyi muuttumiseen negatiiviseksi mykologiaksi. Koehenkilöillä, jotka olivat lähtötilanteessa anergisia ja jotka toipuivat hoidon aikana, lopputulos oli kaiken kaikkiaan suotuisampi kuin pysyvillä muuntamattomilla. On jo tiedossa, että terbinafiini ja atsolit poistavat sienielementtejä ja palauttavat soluimmuniteetin, mikä johtaa oragnismien hävittämiseen ja infektion paranemiseen. Tutkimuksessamme aiomme analysoida, onko pieniannoksisella oraalisella isotretinoiinilla merkitystä itrakonatsolin aikaansaaman parantumisen ylläpitämisessä vähentämällä uusiutumisten määrää ja johtaako se ihon reaktiivisuuden muuttumiseen trikofytiinille. Jos todellakin havaitsemme, että isotretinoiini itse asiassa vähentää pahenemisvaiheiden määrää, olisi mielenkiintoista tietää, onko tälle immunologisia perusteita, koska isotretinoiinin tiedetään olevan immunomodulaattori.

Todennäköiset antifungaaliset resistenssimekanismit dermatofyyteissä In vivo -sieniresistenssi korreloi myös antifungaalisen lääkkeen väärinkäytön kanssa, koska potilaat eivät usein saa loppuun koko hoitojaksoa. Siten lääkkeiden riittämätön käyttö tai annostus edistää taudin aiheuttajan täydellisen eliminoinnin epäonnistumista, mikä edistää vastustuskykyisimpien kantojen kasvua, mikä voi johtaa vaikeasti hoidettaviin sieni-infektioihin.

Vain harvoissa raporteissa on käsitelty dermatofyyttien lääkeresistenssimekanismia, ja useimmat niistä on kuvattu T. rubrumissa. On huomionarvoista, että resistenssi tietylle lääkkeelle voidaan saavuttaa useammalla kuin yhdellä mekanismilla ja luultavasti tietyissä olosuhteissa ne aktivoituvat samanaikaisesti.

Vaikka dermatofyyteillä on voimakas aineenvaihduntakoneisto selviytyäkseen, niiden on voitettava monet isännän asettamat sudenkuopat. Siten dermatofyytit ovat kehittäneet mekanismeja, joiden avulla ne voivat välttää isäntäpuolustuksen, kuten sienimannaanien immunosuppressiivisen toiminnan, joka aiheuttaa tulehduksen ja fagosytoosin vähenemisen. Dermatofyyttien soluseinän kemiallisella koostumuksella on tärkeä rooli patogeenisyydessä, koska soluseinän kemiallisen koostumuksen muutosten, soludimorfismin ja virulenssin välillä on olemassa korrelaatio.

Isotretinoiinin todennäköinen rooli dermatofyyttejä vastaan ​​Kiinnittymisen jälkeen dermatofyyttien onnistunut asentaminen edellyttää artrokonidioiden nopeaa itämistä ja hyfien tunkeutumista marrasketeen. Jos näin ei tehdä, se eliminoituu epiteelin jatkuvalla hilseilyllä. Retinoidit toimivat epidermaalisen kasvun ja erilaistumisen modulaattoreina. Vaikka ne normalisoivat lisääntymistä hyperproliferatiivisessa epiteelissä kuten psoriaasissa; normaalissa epidermiksessä ne edistävät solujen lisääntymistä. Siksi lisääntynyt solujen vaihtuvuus epidermissä voi pysäyttää jatkuvan infektion leviämisen eliminoimalla kasvavan dermatofyytin. Retinoidien tiedetään myös muuttavan terminaalista erilaistumista kohti ei-keratinoivaa, metaplastista ja limakalvon kaltaista epiteeliä.

Toinen näkökohta on retinoiinihapolla käsitellyn normaalin ihon muuttunut glykosylaatiokuvio, joka muistuttaa limakalvon epiteelin kaltaista tonofilamenttien vähentymisen, korneosyyttien koheesion vähentymisen, läpäisevyyden esteen heikentyneen toiminnan ja lisääntyneen transepidermaalisen vedenhäviön kanssa. Tämä voisi siten selittää retinoidien keratolyyttisen vaikutuksen hyperkeratoottisessa häiriössä, ja se voitaisiin ekstrapoloida mihin tahansa todennäköiseen isotretinoiinin rooliin, jonka näemme kroonisissa ja toistuvissa dermatofyyttiinfektioissa.

Kun dermatofyyttien on muodostunut, niiden on hankittava ravintoaineita kasvua varten. Tämä prosessi riippuu rakenteellisten proteiinien, permeaasien ja soluseinän entsyymien induktiosta sekä erilaisten proteiinien ja hydrolyyttisten entsyymien, kuten nukleaasien, lipaasien, ei-solujen erittymisestä. -spesifiset proteaasit ja keratinaasit, joita esiintyy vastauksena välttämättömien ravintoaineiden puutteeseen isännässä. Dermatofyytit estävät ei-spesifisiä proteolyyttisiä entsyymejä ja keratinaaseja, joilla on optimaalinen aktiivisuus happamassa pH:ssa ja jotka ovat tärkeitä virulenssitekijöitä. Siten niiden kasvu riippuu ihon pH:sta, joka happamuuden vuoksi antaa ihanteellisen ympäristön sienelle. Korkeat transepidermaaliset vedenhäviöt ja ihon heikentynyt suojakerros korreloivat korkean ihon pH:n kanssa. Retinoidihoidon tiedetään nostavan ihon pH:ta ja siten mahdollisesti estävän dermatofyyttien kasvua.

Retinoidien uskotaan yleensä stimuloivan humoraalista ja solujen immuniteettia. Ne voivat tehostaa vasta-aineiden tuotantoa ja stimuloida perifeerisen veren T-auttajasoluja. T-solujen ja luonnollisten tappajasolujen solupinta-antigeenien on raportoitu lisääntyvän retinoidille altistuksen jälkeen in vitro. Toisaalta dermatofyyteillä on mekanismeja, joiden avulla ne voivat välttää isäntävasteen, kuten sienimannaanien immunosuppressiivisen toiminnan, joka aiheuttaa tulehduksen ja fagosytoosin vähenemisen. Retinoidit voivat torjua joitain näistä dermatofyytin immunosuppressiivisista vaikutuksista.

Lopuksi, vaikka puhtaat sienibiofilmit liittyvät useammin bakteereihin, ne ovat tunnustettu kokonaisuus, erityisesti hiivoissa, kuten candida. Toisin kuin kandidoositartunnat, joissa sienibiofimien käsite on saanut huomattavaa huomiota ja vakiintunut, sama ei päde dermatofyyttiinfektioihin. Vaikka sen esitteli Burkhart et ai. selittämään dermatofytoomia, joka on tavallisille antifungaalisille hoidoille vastustuskykyinen onykomykoosin muoto, se on suhteellisen puhdas alue, jolla ei juuri ole julkaistua kirjallisuutta. Minosykliinin ja isotretinoiinin anekdoottinen teho ei-inflammatorisessa komedonaalisessa aknessa selittyy helpommin niiden vaikutuksilla, jotka muuttavat P acnes -biofilmiä ja vähentävät biofilmissä olevan biologisen liiman tuotantoa. Jos tutkijat voivat ekstrapoloida isotretinoiinin roolin P acnes -biofilmissä dermatofyyttien rooliin, se voi mahdollisesti johtaa valtaviin oivalluksiin vanhan mutta erittäin tehokkaan lääkkeen käytöstä uuteen käyttöaiheeseen.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on satunnaistettu avoin yhden keskuksen tutkimus. Siihen kuuluu potilaiden, joilla on toistuva ihon dermatofytoosi, värvääminen mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Osallistujat satunnaistetaan (lohkosatunnaistuksella) neljään haaraan - A:ta hoidetaan terbinafiinitabletilla 250 mg kerran päivässä 4 viikon ajan, haaraan B terbinafiinitabletti 250 mg kerran vuorokaudessa isotretinoiinin pienen annoksen 20 mg/vrk kanssa. ryhmä C saa itrakonatsolikapselin 200 mg/vrk 4 viikon ajan, ja ryhmää D hoidetaan itrakonatsolikapselilla 200 mg/vrk 4 viikon ajan sekä pieniannoksisen isotretinoiinin (20 mg/vrk) kanssa. Kohdistuksen piilottaminen tehdään peräkkäin numeroidulla, läpinäkymättömällä, suljetulla kirjekuorella (SNOSE) -menetelmällä. Neljän viikon hoidon jälkeen B- ja D-haarat jatkavat isotretinoiinin saamista seuraavan 5 kuukauden seurannan aikana.

Metodologia Kaikki aikuiset, jotka osallistuvat yleiseen OPD:hen, ihotautien, sukupuolitautien ja leprologian osasto, PGIMER, Chandigarh ja täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, kun potilaat ovat allekirjoittaneet kirjallisen suostumuslomakkeen. Täydellinen fyysinen tutkimus, joka sisältää ihon, yleisen ja systeemisen tutkimuksen, tehdään ja kirjataan tapauspöytäkirjaan (liite 1). Kaikista potilaista otetaan kliiniset peruskuvat.