Izotretynoina w zapobieganiu nawrotom przewlekłej nawracającej dermatofitozy (ISORD)

W ciągu ostatnich kilku lat głównym problemem związanym z infekcjami dermatofitycznymi było występowanie nawracających infekcji. Dzieje się tak pomimo leczenia pacjentów lekami złotego standardu, a mianowicie terbinafiną, gryzeofulwiną, a nawet azolami, takimi jak itrakonazol, w odpowiednich dawkach. Świat doświadcza zagrożenia nawracającymi i przewlekłymi infekcjami dermatofitami na skalę niespotykaną dotąd. Takie przypadki stanowią dużą część przypadków obserwowanych na co dzień w oddziale ambulatoryjnym. Co gorsza, jak dotąd nie ma standardowej definicji terminów „chroniczna”, „nawracająca” lub „oporna” grzybica, chociaż istnieją arbitralne definicje, takie jak „przewlekła dermatofitoza” opisana laickim terminem jako „pacjenci, którzy choroba trwa dłużej niż 6 miesięcy do 1 roku, z nawrotem lub bez nawrotu pomimo leczenia”, a nawracająca dermatofitoza definiowana jest jako nawrót zakażenia dermatofitami w ciągu kilku tygodni po zakończeniu leczenia.

Zmiana wzorca immunologicznego w dermatofitozie Wytwarzanie przeciwciał (IgM, IgG, IgA i IgE) przeciwko zakażeniu dermatofitami wydaje się nie przyczyniać w istotny sposób do eliminacji zakażeń grzybiczych, ponieważ najwyższe poziomy przeciwciał stwierdza się u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami grzybiczymi. Badania przeprowadzone przez Jonesa na ludzkich ochotnikach sugerują, że odporność komórkowa jest głównym mechanizmem obrony immunologicznej w zakażeniu dermatofitami. Zdrowi ochotnicy zakażeni T. Mentagrophytes rozwinęli odporność komórkową, co doprowadziło do wyleczenia mikologicznego. Było to związane z intensywnym stanem zapalnym wywołanym przez DTH, w którym pośredniczą limfocyty T, sądząc po teście skórnym z trichofityną. Ochronna pamięć immunologiczna została wskazana przez eliminację T. mentagrophytes podczas ponownego zaszczepienia i utrzymujący się dodatni wynik testu trichophytynowego. Uważa się również, że upośledzona odporność komórkowa u osób z atopią jest mechanizmem leżącym u podstaw zwiększonej podatności na infekcje Trubrum. U pacjentów z alergiczną astmą oskrzelową lub alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa często rozwijają się przewlekłe lub nawracające infekcje grzybicze związane z wysoką nadwrażliwością typu natychmiastowego (wysoki poziom IgE) i niskim lub zanikającym DTH na trichofitynę.

Zielony i in. wykazało, że szczury pozbawione grasicy, którym brakuje odporności za pośrednictwem komórek T, nie były w stanie usunąć zakażenia T. mentagrophytes, w przeciwieństwie do ich genetycznie dopasowanych eutymicznych szczurów kontrolnych.

Przewlekła dermatofitoza jest związana z obniżeniem odporności komórkowej na dermatofity. Selektywny, swoisty dla antygenu niedobór odporności może być czynnikiem leżącym u podstaw takich pacjentów, a ciągła obecność infekujących dermatofitów lub resztkowych elementów grzybów może indukować stan tolerancji poprzez zalanie gospodarza materiałem antygenowym, co skutkuje selektywną utratą odporności komórkowej. Alternatywnie, elementy grzybów mogą wchodzić w interakcje ze skórą gospodarza, zmieniając środowisko cytokin, tak że skuteczne odpowiedzi immunologiczne typu I w celu wyeliminowania organizmów są tłumione. W badaniu przeprowadzonym w celu oceny odpowiedzi immunologicznej w grzybicy paznokci T rubrum i ustalenia, czy reaktywność lub brak reaktywności immunologicznej może być predyktorem wyniku terapeutycznego, przeprowadzono podwójnie ślepe porównanie działania terbinafiny z tabletkami placebo. Wykonano testy skórne z użyciem antygenu trichofityny wstrzykniętego śródskórnie w górną część lewego ramienia. Stwierdzono, że reaktywność skóry na antygen trichofityny zmniejsza się wraz ze wzrostem przewlekłości choroby. Pacjenci z długotrwałą chorobą wykazywali brak lub znacznie osłabioną reakcję skórną na antygen trichofityny w porównaniu z pacjentami, którzy chorowali krócej niż 5 lat. Pacjenci, którzy byli reaktywni na początku badania, jako pierwsi uzyskali ujemny wynik mikologiczny w odpowiedzi na leczenie terbinafiną, a wzrost reaktywności skóry był związany z konwersją do negatywnej mikologii. Pacjenci z anergią na początku badania, u których nastąpiła konwersja w trakcie leczenia, mieli ogólnie korzystniejsze wyniki niż osoby, które przetrwały bez konwersji. Wiadomo już, że terbinafina i azole eliminują pierwiastki grzybicze i przywracają odporność komórkową, co skutkuje likwidacją oragnizmów i wyleczeniem infekcji. W naszym badaniu planujemy przeanalizować, czy mała dawka doustnej izotretynoiny ma jakąkolwiek rolę do odegrania w utrzymaniu wyleczenia osiągniętego przez itrakonazol poprzez zmniejszenie liczby nawrotów i czy prowadzi do zmiany reaktywności skóry na trichofitynę. Jeśli rzeczywiście zaobserwujemy, że izotretynoina faktycznie zmniejsza liczbę nawrotów, interesujące byłoby wiedzieć, czy istnieje na to podstawa immunologiczna, biorąc pod uwagę, że wiadomo, że izotretynoina jest immunomodulatorem.

Prawdopodobne mechanizmy oporności na leki przeciwgrzybicze u dermatofitów In vivo oporność na leki przeciwgrzybicze jest również skorelowana z niewłaściwym stosowaniem leków przeciwgrzybiczych, ponieważ pacjenci często nie kończą pełnego cyklu leczenia. Zatem niewłaściwe stosowanie lub dawkowanie leków przyczynia się do niepowodzenia w całkowitym wyeliminowaniu czynnika chorobotwórczego, sprzyjając wzrostowi najbardziej opornych szczepów, co może prowadzić do trudnych do leczenia infekcji grzybiczych.

Tylko kilka doniesień dotyczyło mechanizmu oporności na leki u dermatofitów, a większość z nich została opisana u T. rubrum. Warto zauważyć, że oporność na dany lek można osiągnąć za pomocą więcej niż jednego mechanizmu i prawdopodobnie w pewnych okolicznościach są one aktywowane jednocześnie.

Chociaż dermatofity mają potężną maszynerię metaboliczną do przetrwania, muszą przezwyciężyć wiele pułapek narzuconych przez gospodarza. W ten sposób dermatofity rozwinęły mechanizmy, które pozwalają im uniknąć mechanizmów obronnych gospodarza, takich jak immunosupresyjne działanie mannanów grzybów, które powoduje zmniejszenie stanu zapalnego i fagocytozę. Skład chemiczny ściany komórkowej dermatofitów odgrywa ważną rolę w patogenności ze względu na istniejącą korelację między zmianą składu chemicznego ściany komórkowej, dymorfizmem komórkowym i zjadliwością.

Prawdopodobna rola izotretynoiny w zwalczaniu dermatofitów Po przyleganiu udane zagnieżdżenie się dermatofitów wymaga szybkiego kiełkowania artrokonidiów i penetracji strzępek do warstwy rogowej naskórka. Niezastosowanie się do tego skutkuje eliminacją poprzez ciągłe złuszczanie nabłonka. Retinoidy działają jako modulatory wzrostu i różnicowania naskórka. Chociaż normalizują proliferację w nabłonku hiperproliferacyjnym, jak w łuszczycy; w normalnym naskórku sprzyjają proliferacji komórek. W związku z tym zwiększony obrót komórkowy w naskórku może zatrzymać rozprzestrzenianie się trwającej infekcji poprzez eliminację rosnącego dermatofitu. Wiadomo również, że retinoidy zmieniają końcowe różnicowanie w kierunku nierogowaciejącego, metaplastycznego i przypominającego błonę śluzową nabłonka.

Innym aspektem jest zmieniony wzór glikozylacji normalnej skóry leczonej kwasem retinowym, który przypomina nabłonek błony śluzowej z redukcją tonofilamentów, zmniejszoną spoistością korneocytów, upośledzoną funkcją bariery przepuszczalności i zwiększoną transepidermalną utratą wody. Może to zatem wyjaśniać keratolityczne działanie retinoidów w zaburzeniu hiperkeratotycznym i może być ekstrapolowane na jakąkolwiek prawdopodobną rolę izotretynoiny, którą obserwujemy w przewlekłych i nawracających infekcjach dermatofitowych.

Po zadomowieniu się dermatofity muszą wyszukiwać składniki odżywcze potrzebne do wzrostu, co jest procesem zależnym od indukcji białek strukturalnych, permeaz i enzymów ściany komórkowej, oprócz wydzielania różnych białek i enzymów hydrolitycznych, takich jak nukleazy, lipazy, -specyficzne proteazy i keratynazy, które powstają w odpowiedzi na niedobory w zaopatrzeniu gospodarza w niezbędne składniki odżywcze. Dermatofity hamują niespecyficzne enzymy proteolityczne i keratynazy, które wykazują optymalną aktywność w kwaśnym pH i są ważnymi czynnikami wirulencji. Tak więc ich wzrost zależy od pH skóry, która jako kwaśna zapewnia idealne środowisko otoczenia dla grzyba. Wysokie wartości transepidermalnej utraty wody i upośledzenie funkcji barierowych skóry są skorelowane z wysokim pH skóry. Wiadomo, że terapia retinoidami podnosi pH skóry, prawdopodobnie hamując w ten sposób wzrost dermatofitów.

Ogólnie uważa się, że retinoidy stymulują odporność humoralną i komórkową. Mogą zwiększać produkcję przeciwciał i stymulować komórki pomocnicze T krwi obwodowej. Zgłaszano, że antygeny powierzchniowe komórek T i komórek NK wzrastają po ekspozycji na retinoidy in vitro. Z drugiej strony dermatofity posiadają mechanizmy, które pozwalają im uniknąć odpowiedzi gospodarza, takie jak immunosupresyjne działanie mannanów grzybów, które powoduje zmniejszenie stanu zapalnego i fagocytozę. Retinoidy mogą przeciwdziałać niektórym z tych immunosupresyjnych efektów dermatofitów.

Wreszcie, chociaż częściej kojarzony jest z bakteriami, czysty biofilm grzybów jest rozpoznaną jednostką, zwłaszcza u drożdży, takich jak candida. W przeciwieństwie do infekcji drożdżakowych, w przypadku których koncepcja biofimów grzybiczych zyskała znaczną uwagę i została ustalona, ​​to samo nie dotyczy infekcji dermatofitowych. Chociaż został wprowadzony przez Burkharta i in. w celu wyjaśnienia dermatophytoma, formy grzybicy paznokci opornej na standardowe terapie przeciwgrzybicze, jest to stosunkowo dziewicze terytorium, na którym prawie nie ma opublikowanej literatury. Anegdotyczną skuteczność minocykliny i izotretynoiny w niezapalnym trądziku zaskórnikowym można łatwiej wytłumaczyć ich wpływem na zmianę biofilmu P Acnes i obniżenie produkcji biologicznego kleju obecnego w biofilmie. Jeśli badaczom uda się ekstrapolować rolę izotretynoiny w biofilmie P. acnes na rolę dermatofitów, może to potencjalnie doprowadzić do ogromnego wglądu w zastosowanie starego, ale niezwykle skutecznego leku w nowym wskazaniu.

Projekt badania:

Będzie to jednoośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie. Będzie obejmował rekrutację pacjentów z nawracającymi grzybicami skórnymi w oparciu o kryteria włączenia i wykluczenia. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni (w drodze randomizacji blokowej) do czterech ramion - ramię A będzie leczone tabletką 250 mg terbinafiny raz dziennie przez 4 tygodnie, ramię B będzie otrzymywać tabletkę 250 mg terbinafiny raz dziennie z małą dawką izotretynoiny 20 mg / dzień ramię C będzie otrzymywać itrakonazol w kapsułce 200 mg/dobę przez 4 tygodnie, a ramię D będzie leczone itrakonazolem w kapsułce 200 mg/dobę przez 4 tygodnie wraz z małą dawką izotretynoiny (20 mg/dobę). Ukrywanie alokacji odbywać się będzie metodą sekwencyjnie numerowanych, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopert (SNOSE). Po 4 tygodniach leczenia ramiona B i D będą nadal otrzymywać izotretynoinę przez kolejne 5 miesięcy obserwacji.

Metodologia Wszyscy dorośli uczęszczający na Ogólną OPD, Klinika Dermatologii, Wenerologii i Leprologii, PGIMER, Chandigarh oraz spełniający kryteria włączenia i wyłączenia będą kwalifikować się do udziału w niniejszym badaniu po podpisaniu przez pacjentów pisemnego formularza świadomej zgody. Pełne badanie fizykalne, w tym badanie skórne, ogólne i ogólnoustrojowe, zostanie przeprowadzone i zapisane w protokole dokumentacji przypadku (załącznik 1). U wszystkich pacjentów zostaną wykonane podstawowe zdjęcia kliniczne.