慢性再発性皮膚糸状菌症の再発予防におけるイソトレチノイン (ISORD)

ここ数年、皮膚糸状菌感染症の主な懸念事項は、再発性感染症の発生です。 これは、患者が適切な用量のゴールドスタンダード薬、すなわちテルビナフィン、グリセオフルビン、さらにはイトラコナゾールのようなアゾールで治療されているにもかかわらず. 世界は、前例のない規模で再発性および慢性の皮膚糸状菌感染症の脅威に直面しています。 このような症例は、外来部門で毎日見られる症例の大きな割合を占めています。 さらに悪いことに、「慢性」、「再発」、または「抵抗性」白癬感染症という用語の標準的な定義はまだありませんが、「慢性皮膚糸状菌症」のような恣意的な定義は存在します。治療を受けたにもかかわらず、再発の有無にかかわらず、6か月以上から1年以上この病気に苦しんでいる」と定義されており、再発性皮膚糸状菌症は、治療の完了後、数週間以内に皮膚糸状菌感染症が再発することと定義されています.

皮膚糸状菌症における免疫パターンの変化 皮膚糸状菌感染に対する抗体 (IgM、IgG、IgA、および IgE) の発達は、慢性真菌感染症の患者で最高の抗体レベルが見られるため、真菌感染症の排除に実質的に寄与していないようです。 人間のボランティアにおけるジョーンズによる研究は、細胞性免疫が皮膚糸状菌感染における主要な免疫学的防御メカニズムであることを示唆しました.T. Mentagrophytesに感染した健康なボランティアは、細胞性免疫を発達させ、菌学的治癒をもたらしました. トリコフィチン皮膚試験から判断すると、これはT細胞媒介性DTHによる激しい炎症と関連していた. 保護的な免疫記憶は、再接種による T. mentagrophytes の排除と継続的なトリコフィチン試験の陽性によって示されました。 アトピー患者における細胞性免疫の障害も、赤痢菌感染に対する感受性の増加の根底にあるメカニズムであると考えられています。 アレルギー性気管支喘息またはアレルギー性鼻炎の患者は、高い即時型過敏症 (高 IgE レベル) およびトリコフィチンに対する DTH の低下または低下に関連する慢性または再発性真菌感染症を発症することがよくあります。

グリーン等。 T細胞媒介性免疫を欠く無胸腺ラットは、遺伝的に一致した正常胸腺対照ラットとは対照的に、T. mentagrophytes感染を除去できないことを示しました。

慢性皮膚糸状菌症は、皮膚糸状菌に対する細胞性免疫の低下と関連しています。 選択的抗原特異的免疫不全は、そのような患者の根底にある要因である可能性があり、感染した皮膚糸状菌または残留真菌要素の継続的な存在は、宿主を抗原物質であふれさせることによって寛容状態を誘発し、細胞性免疫の選択的喪失をもたらす可能性があります。 あるいは、真菌要素は宿主の皮膚と相互作用してサイトカイン環境を変化させ、生物を排除するための有効なI型免疫応答が抑制されるようにすることができます。 T rubrum onychomycosis における免疫応答を評価し、免疫反応性または非反応性が治療結果の予測因子になり得るかどうかを判断するために行われた研究では、テルビナフィンの効果とプラセボ錠剤との二重盲検比較が行われました。 左上腕に皮内注射されたトリコフィチン抗原を用いて皮膚試験を行った。 トリコフィチン抗原に対する皮膚の反応性は、疾患が慢性化するにつれて減少することがわかった。 長年の疾患を持つ患者は、5年未満の疾患を持つ患者と比較して、トリコフィチン抗原に対する皮膚反応がないか、著しく鈍いことを示しました. ベースラインで反応性があった患者は、テルビナフィン治療に反応して菌学的に陰性になった最初の患者であり、皮膚反応性の増加は菌学的陰性への転換に関連していました。 ベースラインでアネルギーだった被験者が、治療によって変換した場合、持続的な非変換者よりも全体的により好ましい結果が得られました。 テルビナフィンとアゾールが真菌の要素を排除し、細胞性免疫を回復させて生物の根絶と感染の治癒をもたらすことはすでに知られています. 私たちの研究では、低用量の経口イソトレチノインが、再発の数を減らすことによってイトラコナゾールによって達成された治癒の維持に何らかの役割を果たすかどうか、およびそれがトリコフィチンに対する皮膚反応性の変化につながるかどうかを分析する予定です. イソトレチノインが実際に再発の数を減らすことを実際に観察した場合、イソトレチノインが免疫調節剤であることが知られていることを考えると、これに免疫学的根拠があるかどうかを知ることは興味深いでしょう.

皮膚糸状菌における抗真菌耐性メカニズムの可能性 in vivoでは、抗真菌耐性はまた、抗真菌薬の誤用と相関しています。 したがって、薬物の不適切な使用または投与は、病原体を完全に排除することに失敗し、最も耐性のある菌株の増殖を助長し、治療が困難な真菌感染症につながる可能性があります.

皮膚糸状菌の薬剤耐性メカニズムに対処した報告はほとんどなく、それらのほとんどは T. rubrum で説明されています。 特定の薬物に対する耐性が複数のメカニズムによって達成される可能性があり、おそらく特定の状況下では、それらが同時に活性化されることは注目に値します.

皮膚糸状菌は生存のための強力な代謝機構を持っていますが、宿主によって課せられた多くの落とし穴を克服しなければなりません。 したがって、皮膚糸状菌は、炎症と食作用の減少を引き起こす真菌マンナンの免疫抑制作用などの宿主防御を回避できるメカニズムを開発しました。 皮膚糸状菌の細胞壁の化学組成は、細胞壁の化学組成の変化、細胞の二形性、および病原性の間に既存の相関関係があるため、病原性において重要な役割を果たします。

皮膚糸状菌に対するイソトレチノインの役割の可能性 接着後、皮膚糸状菌をうまく導入するには、分生子の急速な発芽と菌糸の角質層への浸透が必要です。 そうしないと、上皮の継続的な落屑によって排除されます。 レチノイドは、表皮の成長と分化のモジュレーターとして機能します。 それらは乾癬のように過剰増殖性上皮の増殖を正常化しますが。正常な表皮では、細胞増殖を促進します。 したがって、表皮の細胞代謝回転の増加は、成長している皮膚糸状菌を排除することにより、進行中の感染の拡大を止める可能性があります. レチノイドは、非角化性、化生性および粘膜様上皮への最終分化を変更することも知られています。

別の側面は、レチノイン酸で処理された正常な皮膚のグリコシル化パターンの変化であり、これは粘膜上皮のグリコシル化パターンに似ており、トノフィラメントの減少、角質細胞の凝集性の低下、透過性バリアの機能障害、および経皮水分損失の増加を伴います。 したがって、これは角質増殖性障害におけるレチノイドの角質溶解効果を説明することができ、慢性および再発性皮膚糸状菌感染症で見られるイソトレチノインの考えられる役割に外挿することができます.

いったん定着すると、皮膚糸状菌は、さまざまなタンパク質の分泌と、ヌクレアーゼ、リパーゼ、非宿主における必須栄養素の供給不足に応答して発生する特異的なプロテアーゼおよびケラチナーゼ。 皮膚糸状菌は、酸性pHで最適な活性を持ち、重要な毒性因子である非特異的タンパク質分解酵素とケラチナーゼを抑制解除します。 したがって、それらの成長は皮膚のpHに依存しており、酸性であることは真菌にとって理想的な周囲環境を提供します. 高い経皮水分損失値と皮膚のバリア機能障害は、高い皮膚 pH と相関しています。 レチノイド療法は皮膚の pH を上昇させることが知られているため、皮膚糸状菌の増殖を阻害する可能性があります。

レチノイドは一般に、体液性および細胞性免疫を刺激すると考えられています。 それらは、抗体産生を増強し、末梢血ヘルパー T 細胞を刺激することができます。 T 細胞およびナチュラル キラー細胞の細胞表面抗原は、in vitro でのレチノイド曝露後に増加することが報告されています。 一方、皮膚糸状菌は、炎症や食作用の減少を引き起こす真菌マンナンの免疫抑制作用など、宿主の反応を回避することを可能にするメカニズムを持っています。 レチノイドは、皮膚糸状菌のこれらの免疫抑制効果の一部を打ち消す可能性があります。

最後に、細菌に関連することが多いが、特にカンジダのような酵母では、純粋な真菌バイオフィルムが認識されている. 真菌バイオフィルムの概念がかなりの注目を集めて確立されているカンジダ感染とは異なり、同じことは皮膚糸状菌感染には当てはまりません。 それはBurkhartらによって導入されましたが。標準的な抗真菌療法に難治性の爪真菌症の一種である皮膚糸状菌を説明するために、それは出版された文献がほとんどない比較的未開の領域です. 非炎症性面皰性座瘡におけるミノサイクリンとイソトレチノインの逸話的な有効性は、アクネ菌のバイオフィルムを変化させ、バイオフィルムに存在する生物学的接着剤の産生を低下させる効果によって、より簡単に説明できます。 研究者がアクネ菌のバイオフィルムにおけるイソトレチノインの役割を皮膚糸状菌の役割に推定できれば、古くて非常に効果的な薬を新しい適応症に使用することについて、大きな洞察につながる可能性があります.

研究デザイン:

これは、無作為化された非盲検の単一施設研究になります。 これには、包含基準と除外基準に基づいた再発性皮膚糸状菌症の患者の募集が含まれます。 参加者は（ブロック無作為化によって）4つのアームに無作為化されます - アームAは錠剤テルビナフィン250 mgを1日1回4週間投与し、アームBは錠剤テルビナフィン250 mgを1日1回低用量イソトレチノイン20 mg /日で投与します、アームCはカプセルイトラコナゾール200 mg /日を4週間受け取り、アームDはカプセルイトラコナゾール200 mg /日で4週間、低用量イソトレチノイン（20 mg /日）とともに治療されます。 割り当ての隠蔽は、連番が付けられた不透明な封印された封筒 (SNOSE) 方式によって行われます。 4週間の治療後、アームBおよびDは、その後の5か月の追跡期間中、イソトレチノインの投​​与を継続します。

方法論 患者が書面によるインフォームドコンセントフォームに署名した後、一般的なOPD、皮膚科、性病学およびらい科、PGIMER、チャンディーガルに参加し、包含および除外基準を満たしているすべての成人は、本研究での募集の対象となります。 皮膚、一般および全身の検査を含む完全な身体検査が行われ、症例記録プロフォーマに記録されます（付録1）。 ベースラインの臨床写真は、すべての患者について撮影されます。