Isotretinoína en la prevención de recurrencias en dermatofitosis crónica recurrente (ISORD)

En los últimos años, la principal preocupación en las infecciones dermatofíticas ha sido la aparición de infecciones recurrentes. Esto, a pesar de que los pacientes están siendo tratados con fármacos de referencia, a saber, terbinafina, griseofulvina e incluso azoles como el itraconazol, en dosis adecuadas. El mundo está experimentando una amenaza de infecciones por dermatofitos recurrentes y crónicas en una magnitud sin precedentes. Tales casos constituyen una gran proporción de los casos que se ven todos los días en el departamento de pacientes ambulatorios. Para empeorar las cosas, todavía no existe una definición estándar de los términos tiña 'crónica', 'recurrente' o 'resistente', aunque existen definiciones arbitrarias, como 'dermatofitosis crónica' que se describe en términos profanos como "pacientes que han padecido la enfermedad durante más de 6 meses a 1 año de duración, con o sin recurrencia, a pesar de estar tratados”, y la dermatofitosis recurrente se define como la recurrencia de la infección por dermatofitos dentro de las pocas semanas posteriores a la finalización del tratamiento.

Alteración del patrón inmunológico en dermatofitosis El desarrollo de anticuerpos (IgM, IgG, IgA e IgE) contra la infección por dermatofitos parece no contribuir sustancialmente a la eliminación de las infecciones fúngicas porque los niveles más altos de anticuerpos se pueden encontrar en pacientes con infecciones fúngicas crónicas. Los estudios realizados por Jones en voluntarios humanos sugirieron que la inmunidad mediada por células es el principal mecanismo de defensa inmunológico en la infección por dermatofitos. Voluntarios sanos infectados con T. Mentagrophytes desarrollaron inmunidad mediada por células que resultó en una curación micológica. Esto se asoció con una inflamación intensa debido a la DTH mediada por células T, a juzgar por la prueba cutánea de tricofitina. Se indicó una memoria inmunológica protectora por la eliminación de T. mentagrophytes en la reinoculación y una prueba de tricofitina positiva continua. También se cree que el deterioro de la inmunidad mediada por células en personas atópicas es el mecanismo subyacente de una mayor susceptibilidad a las infecciones por T rubrum. Los pacientes con asma bronquial alérgica o rinitis alérgica a menudo desarrollan infecciones fúngicas crónicas o recurrentes asociadas con hipersensibilidad de tipo inmediato alta (niveles altos de IgE) y DTH baja o menguante a la tricofitina.

Verde et al. mostró que las ratas atímicas que carecen de inmunidad mediada por células T no podían eliminar la infección por T. mentagrophytes en contraste con sus ratas de control eutímicas genéticamente emparejadas.

La dermatofitosis crónica se asocia con una depresión de la inmunidad mediada por células frente a los dermatofitos. Una inmunodeficiencia específica de antígeno selectiva puede ser el factor subyacente en tales pacientes, y la presencia continua de dermatofitos infecciosos o elementos fúngicos residuales puede inducir un estado tolerante al inundar al huésped con material antigénico, lo que resulta en una pérdida selectiva de la inmunidad mediada por células. Alternativamente, los elementos fúngicos pueden interactuar con la piel del huésped para alterar el medio de citocinas de tal manera que se suprimen las respuestas inmunitarias de tipo I efectivas para eliminar los organismos. En un estudio realizado para evaluar la respuesta inmunitaria en la onicomicosis por T rubrum y para determinar si la reactividad o falta de reactividad inmunitaria puede predecir el resultado terapéutico, se realizó una comparación doble ciego de los efectos de la terbinafina con tabletas de placebo. Se realizaron pruebas cutáneas utilizando antígeno de tricofitina inyectado por vía intradérmica en la parte superior del brazo izquierdo. Se encontró que la reactividad de la piel al antígeno de tricofitina disminuye con el aumento de la cronicidad de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad prolongada demostraron una reacción cutánea ausente o significativamente atenuada al antígeno de tricofitina en comparación con los pacientes que tuvieron la enfermedad durante menos de 5 años. Los pacientes que eran reactivos al inicio del estudio fueron los primeros en volverse micológicamente negativos en respuesta al tratamiento con terbinafina, y los aumentos en la reactividad de la piel se relacionaron con la conversión a micología negativa. Los sujetos anérgicos al inicio del estudio que se convirtieron con el tratamiento tuvieron un resultado general más favorable que los que no se convirtieron persistentemente. Ya se sabe que la terbinafina y los azoles eliminan los elementos fúngicos y restablecen la inmunidad celular dando como resultado la erradicación de los organismos y la curación de la infección. En nuestro estudio pretendemos analizar si la isotretinoína oral a dosis bajas tiene algún papel en el mantenimiento de la curación lograda por el itraconazol al disminuir el número de recaídas y si conduce a una alteración de la reactividad cutánea a la tricofitina. Si efectivamente observamos que la isotretinoína, de hecho, reduce el número de recaídas, sería interesante saber si existe una base inmunológica para ello, dado que se sabe que la isotretinoína es un inmunomodulador.

Mecanismos probables de resistencia a los antifúngicos en dermatofitos In vivo, la resistencia a los antifúngicos también se correlaciona con el mal uso de los antifúngicos porque los pacientes a menudo no logran terminar el curso completo del tratamiento. Por lo tanto, el uso o la dosificación inadecuados de los medicamentos contribuye a que no se elimine completamente el agente de la enfermedad, favoreciendo el crecimiento de las cepas más resistentes, lo que puede conducir a infecciones fúngicas difíciles de tratar.

Solo unos pocos informes han abordado el mecanismo de resistencia a los medicamentos en los dermatofitos, y la mayoría de ellos se han descrito en T. rubrum. Es de destacar que la resistencia a un fármaco en particular puede lograrse por más de un mecanismo y probablemente, bajo ciertas circunstancias, se activan simultáneamente.

Aunque los dermatofitos tienen una poderosa maquinaria metabólica para sobrevivir, tienen que superar muchas trampas impuestas por el huésped. Así, los dermatofitos han desarrollado mecanismos que les permiten eludir las defensas del huésped, como la acción inmunosupresora de los mananos fúngicos que provoca la reducción de la inflamación y la fagocitosis. La composición química de la pared celular de los dermatofitos juega un papel importante en la patogenicidad debido a la correlación existente entre alteración en la composición química de la pared celular, dimorfismo celular y virulencia.

Probable papel de la isotretinoína contra los dermatofitos Después de la adherencia, la instalación exitosa de los dermatofitos requiere una rápida germinación de las artroconidias y la penetración de las hifas en el estrato córneo. De lo contrario, se produce la eliminación por descamación continua del epitelio. Los retinoides actúan como moduladores del crecimiento y la diferenciación epidérmica. Aunque normalizan la proliferación en epitelios hiperproliferativos como en la psoriasis; en la epidermis normal, promueven la proliferación celular. Por lo tanto, el aumento de la renovación celular en la epidermis puede detener la propagación de la infección en curso al eliminar el dermatofito en crecimiento. También se sabe que los retinoides alteran la diferenciación terminal hacia un epitelio no queratinizante, metaplásico y similar a la mucosa.

Otro aspecto es el patrón de glicosilación alterado de la piel normal tratada con ácido retinoico que se parece al del epitelio mucoso con una reducción de tonofilamentos, disminución de la cohesión de los corneocitos, deterioro de la función de la barrera de permeabilidad y aumento de la pérdida de agua transepidérmica. Esto podría explicar el efecto queratolítico de los retinoides en el trastorno hiperqueratósico y podría extrapolarse a cualquier papel probable de la isotretinoína que vemos en las infecciones crónicas y recurrentes por dermatofitos.

Una vez establecidos, los dermatofitos deben buscar nutrientes para crecer, un proceso que depende de la inducción de proteínas estructurales, permeasas y enzimas de la pared celular, además de la secreción de una variedad de proteínas y enzimas hidrolíticas como nucleasas, lipasas, no -proteasas y queratinasas específicas que se producen en respuesta a una escasez en el suministro de nutrientes esenciales en el huésped. Los dermatofitos desreprimen enzimas proteolíticas no específicas y queratinasas que tienen una actividad óptima a pH ácido y son importantes factores de virulencia. Por lo tanto, su crecimiento depende del pH de la piel que, al ser ácida, proporciona un entorno ambiental ideal para el hongo. Los altos valores de pérdida de agua transepidérmica y la función de barrera deteriorada de la piel se correlacionan con un pH alto de la piel. Se sabe que la terapia con retinoides eleva el pH de la piel, lo que posiblemente inhiba el crecimiento de dermatofitos.

Generalmente se cree que los retinoides estimulan la inmunidad humoral y celular. Pueden mejorar la producción de anticuerpos y estimular las células T auxiliares de la sangre periférica. Se ha informado que los antígenos de la superficie celular de las células T y las células asesinas naturales aumentan después de la exposición in vitro a los retinoides. Por otro lado, los dermatofitos poseen mecanismos que les permiten evadir la respuesta del huésped como la acción inmunosupresora de los mananos fúngicos que provoca reducción de la inflamación y fagocitosis. Los retinoides pueden contrarrestar algunos de estos efectos inmunosupresores del dermatofito.

Finalmente, aunque se asocian más a menudo con bacterias, los biofilms fúngicos puros son una entidad reconocida, especialmente en levaduras como Candida. A diferencia de las infecciones por Candida, donde el concepto de biofimas fúngicas ha recibido una atención considerable y está establecido, no ocurre lo mismo con las infecciones por dermatofitos. Aunque fue introducido por Burkhart et al. para explicar los dermatofitomas, una forma de onicomicosis refractaria a las terapias antifúngicas estándar, es un territorio relativamente virgen sin apenas literatura publicada. La eficacia anecdótica de la minociclina y la isotretinoína en el acné comedonal no inflamatorio se explica más fácilmente por sus efectos sobre la alteración de la biopelícula de P. acnes y la reducción de la producción de pegamento biológico presente en la biopelícula. Si los investigadores pueden extrapolar el papel de la isotretinoína en la biopelícula de P. acnes a la de los dermatofitos, podría conducir a grandes conocimientos sobre el uso de un fármaco antiguo pero extremadamente eficaz para una nueva indicación.

Diseño del estudio:

Este será un estudio aleatorizado de etiqueta abierta en un solo centro. Implicará el reclutamiento de pacientes con dermatofitosis cutánea recurrente en base a criterios de inclusión y exclusión. Los participantes serán aleatorizados (por aleatorización en bloque) en cuatro brazos: el brazo A será tratado con una tableta de terbinafina de 250 mg una vez al día durante 4 semanas, el brazo B recibirá una tableta de terbinafina de 250 mg una vez al día con una dosis baja de isotretinoína de 20 mg/día. , el brazo C recibirá una cápsula de itraconazol de 200 mg/día durante 4 semanas y el brazo D recibirá una cápsula de itraconazol de 200 mg/día durante 4 semanas junto con una dosis baja de isotretinoína (20 mg/día). El ocultamiento de la asignación se realizará mediante el método de sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente (SNOSE). Después de 4 semanas de tratamiento, los brazos B y D continuarán recibiendo isotretinoína durante los siguientes 5 meses de seguimiento.

Metodología Todos los adultos que asisten a General OPD, Department of Dermatology, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh y que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán elegibles para el reclutamiento en el presente estudio después de que los pacientes firmen el formulario de consentimiento informado por escrito. Se realizará un examen físico completo, incluido el examen cutáneo, general y sistémico, y se registrará en el formulario de registro de casos (anexo 1). Se tomarán fotografías clínicas de referencia para todos los pacientes.