Isotretinoína na prevenção de recorrências na dermatofitose recorrente crônica (ISORD)

Nos últimos anos, a maior preocupação em infecções dermatofíticas tem sido a ocorrência de infecções recorrentes. Isso, apesar de os pacientes serem tratados com drogas padrão-ouro, ou seja, terbinafina, griseofulvina e até mesmo azóis como o itraconazol, em doses adequadas. O mundo está enfrentando uma ameaça de infecções recorrentes e crônicas por dermatófitos em uma magnitude sem precedentes. Esses casos constituem uma grande proporção dos casos atendidos diariamente no ambulatório. Para piorar a situação, ainda não existe uma definição padrão dos termos infecções de tinea 'crônicas', 'recorrentes' ou 'resistentes', embora existam definições arbitrárias, como 'dermatofitose crônica' sendo descrita em termos leigos como "pacientes que ter sofrido da doença por mais de 6 meses a 1 ano de duração, com ou sem recidiva, apesar de tratada", sendo a dermatofitose recorrente definida como a recorrência da infecção por dermatófitos em poucas semanas, após o término do tratamento.

Alteração do padrão imunológico nas dermatofitoses O desenvolvimento de anticorpos (IgM, IgG, IgA e IgE) para a infecção por dermatófitos parece não contribuir substancialmente para a eliminação das infecções fúngicas, pois os níveis mais elevados de anticorpos podem ser encontrados em pacientes com infecções fúngicas crônicas. Estudos de Jones em voluntários humanos sugeriram que a imunidade mediada por células é o principal mecanismo de defesa imunológica na infecção por dermatófitos. Voluntários saudáveis ​​infectados com T. Mentagrophytes desenvolveram imunidade mediada por células, resultando em cura micológica. Isso foi associado a inflamação intensa devido a DTH mediada por células T, a julgar pelo teste cutâneo de tricofitina. Uma memória imunológica protetora foi indicada pela eliminação de T. mentagrophytes na reinoculação e um teste de tricofitina positivo contínuo. Acredita-se também que a imunidade mediada por células prejudicada em pessoas atópicas seja o mecanismo subjacente para uma suscetibilidade aumentada a infecções por T rubrum. Pacientes com asma brônquica alérgica ou rinite alérgica geralmente desenvolvem infecções fúngicas crônicas ou recorrentes associadas a hipersensibilidade imediata elevada (níveis elevados de IgE) e DTH baixa ou em declínio à tricofitina.

Verde e outros. mostraram que ratos atímicos que carecem de imunidade mediada por células T não conseguiram eliminar a infecção por T. mentagrophytes em contraste com seus ratos eutímicos de controle geneticamente pareados.

A dermatofitose crônica está associada a uma depressão na imunidade mediada por células aos dermatófitos. Uma imunodeficiência específica de antígeno seletiva pode ser o fator subjacente em tais pacientes, e a presença contínua de dermatófitos infectantes ou elementos fúngicos residuais pode induzir um estado tolerante inundando o hospedeiro com material antigênico, resultando em uma perda seletiva de imunidade mediada por células. Alternativamente, os elementos fúngicos podem interagir com a pele do hospedeiro para alterar o meio de citocinas, de modo que as respostas imunes efetivas do tipo I para eliminar organismos sejam suprimidas. Em um estudo realizado para avaliar a resposta imune na onicomicose por T rubrum e para determinar se a reatividade ou não reatividade imunológica pode ser um preditor do resultado terapêutico, foi feita uma comparação duplo-cega dos efeitos da terbinafina com comprimidos de placebo. Os testes cutâneos foram realizados usando o antígeno tricofitina injetado por via intradérmica no braço esquerdo superior. Verificou-se que a reatividade da pele ao antígeno tricofitina diminui com o aumento da cronicidade da doença. Pacientes com doença de longa data demonstraram reação cutânea ausente ou significativamente atenuada ao antígeno tricofitina em comparação com pacientes que tiveram doença por menos de 5 anos. Os pacientes que eram reativos no início do estudo foram os primeiros a se tornarem micologicamente negativos em resposta ao tratamento com terbinafina, e aumentos na reatividade cutânea foram relacionados à conversão para micologia negativa. Indivíduos anérgicos no início do estudo que converteram com o tratamento tiveram um resultado geral mais favorável do que os não convertidos persistentes. Já se sabe que a terbinafina e os azóis eliminam os elementos fúngicos e restauram a imunidade celular resultando na erradicação dos organismos e cura da infecção. Em nosso estudo, pretendemos analisar se a isotretinoína oral em baixa dose tem algum papel na manutenção da cura alcançada pelo itraconazol, diminuindo o número de recidivas e se leva a uma alteração da reatividade cutânea à tricofitina. Se de fato observarmos que a isotretinoína de fato reduz o número de recidivas, seria interessante saber se há uma base imunológica para isso, visto que a isotretinoína é reconhecidamente um imunomodulador.

Prováveis ​​mecanismos de resistência antifúngica em dermatófitos In vivo, a resistência antifúngica também está correlacionada com o uso indevido de antifúngicos porque os pacientes muitas vezes não conseguem terminar o tratamento completo. Assim, o uso ou dosagem inadequada de medicamentos contribui para a falha na eliminação completa do agente da doença, favorecendo o crescimento de cepas mais resistentes, podendo levar a infecções fúngicas de difícil tratamento.

Apenas alguns relatos abordaram o mecanismo de resistência a drogas em dermatófitos, e a maioria deles foi descrita em T. rubrum. Vale ressaltar que a resistência a uma determinada droga pode ser alcançada por mais de um mecanismo e provavelmente, em determinadas circunstâncias, eles são ativados simultaneamente.

Embora os dermatófitos tenham uma poderosa maquinaria metabólica para sobreviver, eles precisam superar muitas armadilhas impostas pelo hospedeiro. Assim, os dermatófitos desenvolveram mecanismos que os permitem evitar as defesas do hospedeiro, como a ação imunossupressora de mananas fúngicas que causam redução da inflamação e fagocitose. A composição química da parede celular dos dermatófitos desempenha um papel importante na patogenicidade devido à correlação existente entre alteração na composição química da parede celular, dimorfismo celular e virulência.

Provável papel da isotretinoína contra dermatófitos Após a adesão, a instalação bem-sucedida de dermatófitos requer germinação rápida de artroconídios e penetração de hifas no estrato córneo. A falha em fazê-lo resulta na eliminação pela descamação contínua do epitélio. Os retinóides atuam como moduladores do crescimento e diferenciação epidérmica. Embora normalizem a proliferação em epitélios hiperproliferativos como na psoríase; na epiderme normal, promovem a proliferação celular. Portanto, o aumento da renovação celular na epiderme pode interromper a propagação da infecção em andamento, eliminando o crescimento do dermatófito. Os retinóides também são conhecidos por alterar a diferenciação terminal em direção a um epitélio não queratinizado, metaplásico e semelhante à mucosa.

Outro aspecto é o padrão alterado de glicosilação da pele normal tratada com ácido retinóico que se assemelha ao do epitélio mucoso com redução dos tonofilamentos, diminuição da coesão dos corneócitos, função prejudicada da barreira de permeabilidade e aumento da perda transepidérmica de água. Isso poderia, portanto, explicar o efeito ceratolítico dos retinóides no distúrbio hiperqueratótico e poderia ser extrapolado para qualquer provável papel da isotretinoína que vemos nas infecções crônicas e recorrentes por dermatófitos.

Uma vez estabelecidos, os dermatófitos devem buscar nutrientes para o crescimento, processo dependente da indução de proteínas estruturais, permeases e enzimas da parede celular, além da secreção de uma variedade de proteínas e enzimas hidrolíticas como nucleases, lipases, não -proteases e queratinases específicas que ocorrem em resposta a uma escassez no fornecimento de nutrientes essenciais no hospedeiro. Os dermatófitos desreprimem enzimas proteolíticas não específicas e queratinases que têm atividade ótima em pH ácido e são importantes fatores de virulência. Assim, seu crescimento depende do pH da pele que, sendo ácido, proporciona um ambiente ideal para o fungo. Valores elevados de perda de água transepidérmica e função de barreira prejudicada da pele estão correlacionados com alto pH da pele. Sabe-se que a terapia com retinóides aumenta o pH da pele, possivelmente inibindo o crescimento de dermatófitos.

Acredita-se que os retinóides estimulem a imunidade humoral e celular. Eles podem aumentar a produção de anticorpos e estimular as células auxiliares T do sangue periférico. Foi relatado que os antígenos de superfície celular das células T e células natural killer aumentam após a exposição in vitro aos retinóides. Por outro lado, os dermatófitos possuem mecanismos que os permitem evadir a resposta do hospedeiro, como a ação imunossupressora de mananas fúngicas que causam redução da inflamação e fagocitose. Os retinóides podem neutralizar alguns desses efeitos imunossupressores do dermatófito.

Finalmente, embora mais frequentemente associados a bactérias, os biofilmes fúngicos puros são uma entidade reconhecida, especialmente em leveduras como a cândida. Ao contrário das infecções por Candida, onde o conceito de biofim fúngico recebeu atenção considerável e está estabelecido, o mesmo não é verdade para infecções por dermatófitos. Embora tenha sido introduzido por Burkhart et al. para explicar os dermatofitomas, uma forma de onicomicose refratária às terapias antifúngicas padrão, é um território relativamente virgem, com quase nenhuma literatura publicada. A eficácia anedótica da minociclina e da isotretinoína na acne comedônica não inflamatória é mais facilmente explicada por seus efeitos na alteração do biofilme P acnes e na redução da produção de cola biológica presente no biofilme. Se os investigadores puderem extrapolar o papel da isotretinoína no biofilme P acnes para os dermatófitos, isso poderia levar a grandes insights sobre o uso de um medicamento antigo, mas extremamente eficaz, para uma nova indicação.

Design de estudo:

Este será um estudo randomizado de centro único aberto. Envolverá o recrutamento de pacientes com dermatofitose cutânea recorrente com base em critérios de inclusão e exclusão. Os participantes serão randomizados (por randomização em bloco) em quatro braços - o braço A será tratado com comprimido de terbinafina 250 mg uma vez ao dia por 4 semanas, o braço B receberá um comprimido de terbinafina 250 mg uma vez ao dia com baixa dose de isotretinoína 20 mg/dia , o braço C receberá cápsula de itraconazol 200 mg/dia por 4 semanas, e o braço D será tratado com cápsula de itraconazol 200 mg/dia por 4 semanas juntamente com baixa dose de isotretinoína (20 mg/dia). A ocultação da alocação será feita pelo método de envelopes sequencialmente numerados, opacos e lacrados (SNOSE). Após 4 semanas de tratamento, os braços B e D continuarão a receber isotretinoína durante os 5 meses subsequentes de acompanhamento.

Metodologia Todos os adultos atendidos no OPD Geral, Departamento de Dermatologia, Venereologia e Leprologia, PGIMER, Chandigarh e que satisfaçam os critérios de inclusão e exclusão serão elegíveis para recrutamento no presente estudo após os pacientes assinarem o formulário de consentimento informado por escrito. Exame físico completo, incluindo exame cutâneo, geral e sistêmico, será feito e registrado no proforma de registro de caso (anexo 1). Fotografias clínicas iniciais serão tiradas para todos os pacientes.