Isotretinoin til at forhindre gentagelser ved kronisk tilbagevendende dermatofytose (ISORD)

I løbet af de sidste par år har den største bekymring ved dermatofytiske infektioner været forekomsten af ​​tilbagevendende infektioner. Dette på trods af, at patienterne bliver behandlet med guldstandard-lægemidler, nemlig terbinafin, griseofulvin og endda azoler som itraconazol, i passende doser. Verden oplever en trussel om tilbagevendende og kroniske dermatofytinfektioner i et omfang, der er uden fortilfælde. Sådanne sager udgør en stor del af de sager, der ses hver dag i ambulatoriet. For at gøre tingene værre er der endnu ingen standarddefinition af begreberne 'çronisk', 'tilbagevendende' eller 'resistente' tinea-infektioner, selvom der findes vilkårlige definitioner, såsom 'kronisk dermatofytose', der i lægmandssprog beskrives som "patienter, der har lidt af sygdommen i mere end 6 måneder til 1 års varighed, med eller uden recidiv, på trods af at de er blevet behandlet", og tilbagevendende dermatofytose defineres som tilbagevenden af ​​dermatofytinfektionen inden for få uger efter endt behandling.

Ændring af immunmønster ved dermatofytose Udviklingen af ​​antistoffer (IgM, IgG, IgA og IgE) mod dermatofytinfektion synes ikke at bidrage væsentligt til elimineringen af ​​svampeinfektioner, fordi de højeste antistofniveauer kan findes hos patienter med kroniske svampeinfektioner. Undersøgelser foretaget af Jones hos frivillige forsøgspersoner antydede, at cellemedieret immunitet er den vigtigste immunologiske forsvarsmekanisme ved dermatofytinfektion. Sunde frivillige inficeret med T. Mentagrophytes udviklede cellemedieret immunitet, hvilket resulterede i mykologisk helbredelse. Dette var forbundet med intens inflammation på grund af T-celle-medieret DTH, at dømme ud fra trichophytin-hudtesten. En beskyttende immunologisk hukommelse blev indikeret ved eliminering af T. mentagrophytes ved re-inokulering og en fortsat positiv trichophytin-test. Nedsat cellemedieret immunitet hos atopiske personer menes også at være den underliggende mekanisme for en øget modtagelighed for T rubrum-infektioner. Patienter med allergisk bronkial astma eller allergisk rhinitis udvikler ofte kroniske eller tilbagevendende svampeinfektioner forbundet med høj overfølsomhed af den øjeblikkelige type (høje IgE-niveauer) og lavt eller aftagende DTH over for trichophytin.

Green et al. viste, at athymiske rotter, der mangler T-celle-medieret immunitet, ikke kunne fjerne T. mentagrophytes-infektion i modsætning til deres genetisk matchede euthymiske kontrolrotter.

Kronisk dermatofytose er forbundet med en depression i cellemedieret immunitet over for dermatofytter. En selektiv antigenspecifik immundefekt kan være den underliggende faktor hos sådanne patienter, og den fortsatte tilstedeværelse af inficerende dermatofytter eller resterende svampeelementer kan inducere en tolerant tilstand ved at oversvømme værten med antigent materiale, hvilket resulterer i et selektivt tab af cellemedieret immunitet. Alternativt kan svampeelementer interagere med værtshud for at ændre cytokinmiljøet, således at effektive type I-immunresponser til eliminering af organismer undertrykkes. I en undersøgelse udført for at evaluere immunrespons i T rubrum onychomycosis og for at bestemme, om immunreaktivitet eller ikke-reaktivitet kan være en forudsigelse for terapeutisk udfald, blev der foretaget en dobbeltblind sammenligning af virkningerne af terbinafin med placebotabletter. Hudtests blev udført under anvendelse af trichophytin-antigen injiceret intradermalt i den øvre venstre arm. Det blev fundet, at hudens reaktivitet over for trichophytinantigen falder med stigende sygdomskronicitet. Patienter med langvarig sygdom udviste manglende eller signifikant sløv hudreaktion på trichophytinantigen sammenlignet med patienter, der havde sygdom i mindre end 5 år. Patienter, der var reaktive ved baseline, var de første til at blive mykologisk negative som reaktion på terbinafinbehandling, og stigninger i hudreaktivitet var relateret til konvertering til negativ mykologi. Personer, der var anergiske ved baseline, og som konverterede med behandling, havde generelt et mere gunstigt resultat end vedvarende ikke-konverterende. Det er allerede kendt, at terbinafin og azoler eliminerer svampeelementerne og genopretter cellulær immunitet, hvilket resulterer i udryddelse af oragnismerne og helbredelse af infektionen. I vores undersøgelse planlægger vi at analysere, om lavdosis oral isotretinoin har nogen rolle at spille i opretholdelsen af ​​kuren opnået med itraconazol ved at reducere antallet af tilbagefald, og om det fører til en ændring af hudens reaktivitet over for trichophytin. Hvis vi faktisk observerer, at isotretinoin faktisk reducerer antallet af tilbagefald, ville det være interessant at vide, om der er et immunologisk grundlag for dette, da isotretinoin er kendt for at være en immunmodulator.

Sandsynlige antisvampe-resistensmekanismer i dermatofytter In vivo er anti-svampe-resistens også korreleret med antifungal misbrug, fordi patienter ofte undlader at afslutte hele behandlingsforløbet. Den utilstrækkelige brug eller dosering af lægemidler bidrager således til den manglende eliminering af sygdomsmidlet fuldstændigt, hvilket fremmer væksten af ​​de mest resistente stammer, hvilket kan føre til svære at behandle svampeinfektioner.

Kun få rapporter har behandlet lægemiddelresistensmekanismen i dermatofytter, og de fleste af dem er blevet beskrevet i T. rubrum. Det er bemærkelsesværdigt, at resistens over for et bestemt lægemiddel kan opnås med mere end én mekanisme, og sandsynligvis aktiveres de under visse omstændigheder samtidigt.

Selvom dermatofytter har kraftfulde metaboliske maskiner til overlevelse, er de nødt til at overvinde mange faldgruber pålagt af værten. Dermatofytter har således udviklet mekanismer, der gør det muligt for dem at undgå værtsforsvaret, såsom den immunsuppressive virkning af svampemannaner, der forårsager reduktion af inflammation og fagocytose. Den kemiske sammensætning af cellevæggen af ​​dermatofytter spiller en vigtig rolle i patogenicitet på grund af den eksisterende sammenhæng mellem ændring i den kemiske sammensætning af cellevæggen, celledimorfi og virulens.

Isotretinoins sandsynlige rolle mod dermatofytter Efter vedhæftning kræver en vellykket installation af dermatofytter hurtig spiring af arthroconidier og penetration af hyfer i stratum corneum. Undladelse af at gøre dette resulterer i eliminering ved kontinuerlig afskalning af epitelet. Retinoider fungerer som modulatorer af epidermal vækst og differentiering. Selvom de normaliserer proliferation i hyperproliferative epitel som i psoriasis; i normal epidermis fremmer de celleproliferation. Derfor kan øget celleomsætning i epidermis standse spredningen af ​​igangværende infektion ved at eliminere den voksende dermatofyt. Retinoider er også kendt for at ændre terminal differentiering mod et ikke-keratiniserende, metaplastisk og slimhindelignende epitel.

Et andet aspekt er det ændrede glykosyleringsmønster af normal hud behandlet med retinsyre, der ligner slimhindeepitel med en reduktion af tonofilamenter, nedsat corneocytkohæsivitet, nedsat funktion af permeabilitetsbarrieren og øget transepidermalt vandtab. Dette kunne således forklare den keratolytiske virkning af retinoider ved hyperkeratotiske lidelser og kunne ekstrapoleres til enhver sandsynlig rolle for isotretinoin, som vi ser ved kroniske og tilbagevendende dermatofytinfektioner.

Når først dermatofyterne er etableret, skal de søge efter næringsstoffer til vækst, en proces afhængig af induktionen af ​​strukturelle proteiner, permeaser og enzymer i cellevæggen, foruden udskillelsen af ​​en række proteiner og hydrolytiske enzymer såsom nukleaser, lipaser, ikke -specifikke proteaser og keratinaser, der opstår som reaktion på mangel på forsyning af essentielle næringsstoffer i værten. Dermatofytter undertrykker ikke-specifikke proteolytiske enzymer og keratinaser, som har optimal aktivitet ved sur pH og er vigtige virulensfaktorer. Deres vækst er således afhængig af hudens pH, som er sur, giver et ideelt omgivende miljø for svampen. Høje transepidermale vandtabsværdier og nedsat barrierefunktion af huden er korreleret med høj hud-pH. Retinoidbehandling er kendt for at hæve hudens pH og derved muligvis hæmme dermatofytvækst.

Retinoider menes generelt at stimulere humoral og cellulær immunitet. De kan øge antistofproduktionen og stimulere T-hjælpeceller fra perifert blod. Celleoverfladeantigener af T-celler og naturlige dræberceller er blevet rapporteret at stige efter retinoideksponering in vitro. På den anden side har dermatofytter mekanismer, der gør det muligt for dem at undgå værtsreaktionen, såsom den immunsuppressive virkning af svampemannaner, der forårsager reduktion af inflammation og fagocytose. Retinoider kan modvirke nogle af disse immunsuppressive virkninger af dermatofytten.

Endelig, selvom det oftere er forbundet med bakterier, er rene svampebiofilm en anerkendt enhed, især i gær som candida. I modsætning til candidale infektioner, hvor begrebet svampebiofimer har fået stor opmærksomhed og er etableret, gælder det samme ikke for dermatofytinfektioner. Selvom det blev introduceret af Burkhart et al. for at forklare dermatofytomer, en form for onychomycosis, der er modstandsdygtig over for standard antifungale behandlinger, er det et relativt jomfrueligt territorium med næsten ingen publiceret litteratur. Den anekdotiske effektivitet af minocyclin og isotretinoin i ikke-inflammatorisk comedonal acne forklares lettere ved deres virkninger på at ændre P acnes biofilmen og sænke produktionen af ​​biologisk lim til stede i biofilmen. Hvis efterforskerne kan ekstrapolere isotretinoins rolle i P acnes biofilm til dermatofytters rolle, kan det potentielt føre til en enorm indsigt i at bruge et gammelt, men ekstremt effektivt lægemiddel til en ny indikation.

Studere design:

Dette vil være et randomiseret åbent enkeltcenterstudie. Det vil involvere rekruttering af patienter med tilbagevendende kutan dermatofytose baseret på inklusions- og eksklusionskriterier. Deltagerne vil blive randomiseret (ved blokrandomisering) i fire arme - Arm A vil blive behandlet med tabletterbinafin 250 mg én gang dagligt i 4 uger, arm B vil modtage tabletterbinafin 250 mg én gang dagligt med lav dosis isotretinoin 20 mg/dag , vil arm C modtage kapsel itraconazol 200 mg/dag i 4 uger, og arm D vil blive behandlet med kapsel itraconazol 200 mg/dag i 4 uger sammen med lav dosis isotretinoin (20 mg/dag). Tildelingsskjulning vil blive udført ved den sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede konvolutter (SNOSE) metode. Efter 4 ugers behandling vil arm B og D fortsætte med at modtage isotretinoin i de efterfølgende 5 måneders opfølgning.

Metode Alle voksne, der deltager i General OPD, Department of Dermatology, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh og opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, skal være berettiget til rekruttering i denne undersøgelse, efter at patienter har underskrevet den skriftlige informerede samtykkeformular. Fuldstændig fysisk undersøgelse, herunder kutan, generel og systemisk undersøgelse, vil blive udført og registreret i sagsjournal proforma (bilag 1). Der vil blive taget baseline kliniske fotografier af alle patienter.